維生素D與毛細支氣管炎的研究進展

涂李娟，趙力芳，龐隨軍

維生素D與毛細支氣管炎的研究進展

涂李娟，趙力芳，龐隨軍

維生素D的傳統生理作用是維持人體組織細胞的正常生長發育，其缺乏會導致人體鈣元素的吸收及利用率的降低，嚴重時可導致兒童佝僂病、骨軟化癥的發生。隨著人們對維生素D作用的進一步研究發現，維生素D對毛細支氣管炎有一定的治療作用，并能減少日后喘息發作。

毛細支氣管炎；維生素D；治療；兒童

毛細支氣管炎是嬰幼兒較常見的一種下呼吸道感染性疾病，主要臨床表現為喘憋、三凹征和呼吸急促，發病多與免疫有關，且該年齡段小兒常伴有維生素D缺乏。毛細支氣管炎的患病率有逐年增長的趨勢，且患者日后喘息可能反復發作，甚至部分患者最終發展成哮喘。近年來研究發現，維生素D除了具有調節機體鈣、磷代謝的作用外，還參與機體免疫系統的調節和分化[1-2]。維生素D缺乏不僅使兒童易患佝僂病，還與毛細支氣管炎、肺炎、肺結核、支氣管哮喘、急性下呼吸道感染密切相關。作者就維生素D缺乏與毛細支氣管炎的研究進展作一綜述。

1 嬰幼兒體內維生素D水平

流行病學調查發現，維生素D不足在人群中的發生率為30%～50%，全球維生素D缺乏或不足達近10億人，其中新生兒、嬰幼兒、孕婦、哺乳期婦女及老年人為高危人群[3-5]。嬰幼兒體內的維生素D水平取決于出生時的維生素D水平以及母乳、配方奶或食物的攝入、維生素D的補充和日光照射。①母親體內的維生素D可以通過胎盤轉運給胎兒，但臍帶血中25-(OH)D水平較低，僅為母親體內的60%～85%，說明母親維生素D不足可以使胎兒和新生兒發生維生素D缺乏或不足。同時，Camargo等[6]研究指出，孕婦體內維生素D水平的高低與胎兒出生后患喘息性疾病的風險密切相關。孕婦體內所含的維生素D水平越高，胎兒出生后在3歲以內喘息性疾病的患病率越低。由此可見，在母親懷孕期間補充維生素D可減少胎兒出生后毛細支氣管炎發生率。②母乳中維生素D水平約為201 U/L，維生素D缺乏的母親給嬰兒提供的維生素D水平更少[7]。食物中所含的維生素D種類極少，且含量不高。此外，肥胖、大多數胃腸及肝膽疾病會影響維生素D的吸收。③日照地區的緯度、時間的長短、暴露皮膚的面積、季節、皮膚顏色深淺、紫外線被空氣污染和云層遮擋的程度、體質指數均會影響日照的效果，加上嬰幼兒室外活動少，皮膚合成的維生素D也少，有意遮擋皮膚是人為減少日照的常見原因。章建偉和王卓英[8]研究發現，0～9歲兒童維生素D水平低下，且春、冬季節比夏、秋季節更低。總之，因嬰幼兒食物中獲取維生素D較少，且光照不足使皮膚經紫外線照射后轉換的維生素D含量也不高，故嬰幼兒體內維生素D缺乏較為常見[9]。

2 維生素D的研究

維生素D是人體必不可少的一種脂溶性維生素，也是一種激素類物質，具有多種生物學作用。但人體不能自身合成，主要通過飲食和日光照射獲得。維生素D在人體內沒有生物活性，它需在人體的肝臟、腎臟經2次羥化后生成有很強生物活性的1，25-(OH)2D3方能發揮生物效應。其生物學效應通過細胞內特異性的維生素D受體(vitamin D receptor，VDR)介導，為一種核受體超家族成員，存在于呼吸系統[10]、免疫系統[11]、心血管系統、血液系統、內分泌系統、神經系統、淋巴細胞中。即1，25-(OH)2D3與核內VDR結合后誘導VDR與視黃醇X受體形成異源二聚體，進而與DNA的維生素D效應元件結合，調節DNA轉錄，從而發揮生物學功能[12]。

3 維生素D與毛細支氣管炎

3.1 維生素D對呼吸系統的保護促進作用 維生素D可通過影響Ⅱ型肺泡上皮細胞的分化和表面活性物質的分泌從而促進胎兒肺的成熟。Rehan等[13]研究表明，1，25-(OH)2D3促使Ⅱ型肺泡上皮細胞DNA合成增加，從而使大鼠宮內胚胎的肺成熟。此外，維生素D對肺發育和肺的功能也有一定的促進作用。

3.2 維生素D對免疫系統的影響 嬰幼兒免疫系統多不成熟，而與免疫系統功能相關的細胞都含有維生素D受體[14]。

3.2.1 維生素D在固有性免疫中的作用 維生素D主要通過調節免疫細胞的生長、分化功能以及影響細胞因子和微生物肽的分泌，進而在固有性免疫調節中發揮重要的作用。1，25-(OH)2D3能夠抑制原核細胞增殖而間接刺激單核細胞增殖，促使單核細胞向吞噬作用的巨噬細胞轉化，刺激巨噬細胞產生免疫抑制劑前列腺素E2，下調粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子的表達，以及抑制巨噬細胞分泌炎癥細胞因子和趨化因子[15]。這些作用可能與維生素D下調單核細胞Toll樣受體的轉錄與表達有關。另外，1，25-(OH)2D3能誘導胞內VDR反應，從而調節靶基因如抗微生物肽基因的表達。White[16]認為，1，25-(OH)2D3是固有性免疫應答的調節者，直接調節抗微生物肽基因表達，上調抗菌肽和β-防御素2的表達，從而增加單核巨噬細胞殺滅病原微生物的能力。在體外實驗中，維生素D可促進臍帶血來源的中性粒細胞中抗菌肽CAP-18的表達[17]。此外，1，25-(OH)2D3可抑制樹突狀細胞的成熟分化、誘導其凋亡，趨向于耐受性表型，白介素(interleukin， IL)-10分泌增多，IL-12分泌減少。總之，維生素D可通過多個途徑調節單核/巨噬細胞和樹突狀細胞的功能。

3.2.2 維生素D在適應性免疫中的作用 維生素D對適應性免疫的作用主要表現在對效應T細胞和調節性T細胞(regulatory T cell，Treg)的調節。研究表明，1，25-(OH)2D3會影響活化T細胞的分化，通過減少IL-2和干擾素的分泌，增加IL-4、IL-5和IL-10分泌，抑制輔助性T細胞(helper T cells，Th)1反應，促進Th2反應；并能通過抑制免疫應答，減輕炎癥反應和組織損傷[18-19]。調節性T細胞通過抑制免疫應答，減輕炎癥反應和組織損傷。許多學者認為，維生素D可通過誘導抗原提呈細胞的耐受性，使初始CD4+T細胞向Treg分化，在不影響Treg活性和抑制其表型的條件下，能夠直接影響Treg的生長，促進IL-10的分泌；并使Treg向CD4 Treg分化，增加其特異性表型基因叉頭樣轉錄因子P3表達Th1向Th2轉化[18-21]。另外，Jeffery等[22]認為，1，25-(OH)2D3可直接作用于CD4+、CD25+和Treg，進而抑制炎癥細胞因子產生。總體上，維生素D作用于T細胞使其向Th2和Treg分化偏移，遠離有致病作用的Th1和Th17。

4 毛細支氣管炎的治療現狀

對于毛細支氣管炎，目前臨床上多采用綜合治療，包括氧療、抗病原體治療、支氣管擴張劑、糖皮質激素及對癥支持治療(如保持氣道通暢、吸入濕化氧、減少氣道分泌物及靜脈補液，必要時進行機械通氣和氣管插管)。此外，美國兒科協會感染疾病委員會在其2006年報告中推薦對早產兒(胎齡35周內)或先天性心臟病、慢性肺病患兒可預防性使用靜脈注射抗合胞病毒免疫球蛋白、抗呼吸道合胞病毒單克隆抗體，可使住院率減少約55%，且在臨床試驗中無嚴重不良反應；但其價格昂貴，僅限用于高危患兒，而先天性心臟病、慢性肺病患兒中的應用還未被評估。Abul-Ainine和Luyt[23]進一步證實，目前對毛細支氣管炎仍沒有令人滿意的特效治療方法。但近幾年來臨床研究表明，毛細支氣管炎患兒體內1，25-(OH)2D3的水平較低，其水平與病情的嚴重程度呈正相關；在常規治療的基礎上，若同時給予毛細支氣管炎患兒維生素D治療能有效減輕咳嗽、喘息癥狀，促進啰音消失，明顯縮短住院天數，并能減少日后喘息的發作次數[24-26]。

綜上所述，維生素D缺乏的嬰幼兒，由于支氣管纖毛運動的減弱，體液免疫功能低下及細胞免疫功能紊亂，容易患毛細支氣管炎。維生素D通過改善肺功能及對免疫系統的調節來發揮抗感染等作用，對預防和治療毛細支氣管炎發揮重要作用，甚至可以減少毛細支氣管炎患兒日后發展為哮喘的發生率。但目前維生素D對兒童毛細支氣管炎臨床療效的相關研究涉及的病情輕重、干預人數和治療時間的不同，研究結果在學者間仍存在爭議。因此，需要進一步規范維生素D治療劑量、起始干預時間和干預時間的長短；同時，擴大樣本量，研究和探討維生素D對毛細支氣管炎的治療效果。

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Advances in correlation of vitamin D and bronchiolitis

TU Lijuan，ZHAO Lifang，PANG Suijun
(Department of Pediatrics A Ward，the Affiliated Hospital of Medical College，Yan’an University，Yan’an Shanxi 716000，China)

Traditional physiological role of vitamin D is to maintain the normal growth and development of human tissue cells.Vitamin D deficiency can reduce the absorption and usage of calcium and risk of suffering from rickets，osteomalacia disease，ect.Recently，the study of vitamin D and bronchiolitis is becoming more and more，studies have shown that vitamin D treatment of bronchiolitis have certain effect and can reduce the onset of wheezing in the future.

Bronchiolitis；Vitamin D；Treatment；Children

R725.62

A

2095-3097(2015)06-0370-03

10.3969/j.issn.2095-3097.2015.06.014

2015-08-10 本文編輯：馮 博)

延安大學附屬醫院研究生創新基金項目(2012YJ18)

716000陜西延安，延安大學附屬醫院兒科一病區(涂李娟，趙力芳，龐隨軍)

龐隨軍，E-mail：ydfyr1＠163.com