腫瘤過繼性細胞免疫治療研究進展

姬廣輝，楊 平

·綜 述·

腫瘤過繼性細胞免疫治療研究進展

姬廣輝，楊 平

腫瘤的過繼性細胞免疫治療作為生物治療手段的一種，已成為國內外研究的熱點。與傳統療法相比，過繼性細胞免疫治療不僅可以直接殺滅腫瘤，而且能調動機體自身的免疫功能來發揮抑制腫瘤的作用。作者就腫瘤的過繼性細胞免疫治療作一綜述。

腫瘤；免疫治療；生物治療；過繼性細胞免疫治療；嵌合抗原受體

生物治療是繼手術、化療、放療之后的第4種腫瘤治療手段，腫瘤的過繼性細胞免疫治療(adoptive cellular immunotherapy，ACI)作為生物治療手段的一種，被認為是最有前景的生物治療方法。與傳統療法相比，ACI不僅可以直接殺滅腫瘤，而且能調動機體自身的免疫功能來發揮抑制腫瘤的作用，讓腫瘤在其獨特的腫瘤微環境中處于一種相對的平衡狀態。作者就腫瘤的ACI進展作一綜述。

1 免疫系統與腫瘤

人體的免疫系統功能狀態與腫瘤的發生、發展密切相關。當宿主的免疫功能低下或受抑制，或宿主抗原提呈細胞的功能低下、缺陷時，腫瘤發病率增高；而在腫瘤進行性生長時，腫瘤患者的免疫功能受到抑制，兩者可互為因果，雙方的消長對腫瘤的發展起著重要作用；同時，衰老會使機體的免疫功能逐漸減退和紊亂，免疫監視功能減弱，腫瘤發病率增高。絕大多數腫瘤患者存在不同程度的免疫功能低下，主要表現為細胞免疫功能低下，惡性腫瘤細胞在發生、發展過程中可通過產生或分泌免疫抑制因子、誘發大量抑制性細胞、改變腫瘤微環境、啟動免疫細胞自身的凋亡機制等一系列負性作用，使宿主免疫功能損害，促進腫瘤的發展[1-2]。惡性腫瘤細胞具有遺傳學和表觀遺傳學上的異質性、不穩定性，并由此獲得逃避外界壓力的克隆選擇性生長和適應能力；相對地，免疫系統處于一個相對穩定的狀態。理論上，腫瘤的最終瓦解需要通過免疫治療手段。

2 ACI

ACI的概念由Mitchison[3]于1955年最早提出。ACI通過一定手段將自體或異體免疫細胞在體外擴增，再回輸入患者體內，不僅可以直接殺滅腫瘤，而且能調動機體本身的免疫功能來發揮抑制腫瘤的作用[4]。由于T細胞免疫及腫瘤抗原相關概念在當時還未能很好地被人們理解，早期使用自體或異體淋巴細胞的臨床研究結果并不令人滿意[5]。

Weiden等[6]在進行造血干細胞移植過程中發現，使用同基因的供體進行移植在預防復發方面不如采用兄弟姐妹的供體，為過繼性T細胞治療提供了理論基礎。

腫瘤ACI采用的效應細胞可分為2類:第一類為腫瘤抗原非特異性免疫細胞，包括自體淋巴因子激活的殺傷細胞(lymphokine-activated killer，LAK)、細胞因子誘導的殺傷細胞(cytokine-induced killer，CIK)及自然殺傷細胞(natural killer cell，NK)，這類細胞通過從外周血細胞中分離并經淋巴因子或細胞因子誘導刺激獲得；另一類效應細胞為腫瘤抗原特異性T細胞，包括腫瘤浸潤性淋巴細胞(tumor infiltrating lymphocytes，TIL)、細胞毒性T細胞(cytotoxic T lymphocyte，CTL)以及經基因修飾改造的T細胞。腫瘤抗原特異性T細胞為被腫瘤抗原激活的CTL，一般具有主要組織相容性復合體(major histocompatibility complex，MHC)限制性，但經基因修飾改造過的T細胞，可以通過轉入嵌合抗原受體(chimeric antigen receptor，CAR)，使T細胞通過非MHC限制性途徑殺傷腫瘤，具有高度特異性殺傷性能。

2.1 LAK 主要為體外經大劑量白介素(interleukin，IL)-2激活的CD3＋T細胞以及CD3－CD56＋CD16＋NK混合物。1985年，美國國立癌癥研究所的Rosenberg等[7]在The New England Journal of Medicine發表論文，首次采用LAK治療晚期腫瘤患者，開創了腫瘤ACI的先河。但該方法涉及大劑量IL-2的使用，毒性較大，且LAK體外擴增能力較低，體內殺瘤活性不高，故逐漸退出臨床治療。

2.2 TIL TIL是Rosenberg研究小組基于對LAK的深入研究之后所開創的另一種ACI方法，其腫瘤殺傷力較LAK明顯提高，并且無需聯合大劑量IL-2。1986年Rosenberg等[8]在Science雜志上發表論文指出，TIL對腫瘤細胞的殺傷力是LAK的50～100倍。1988年，Rosenberg等[9]在 The New England Journal of Medicine再次報道了TIL和IL-2對于轉移性黑色素瘤的治療效果。研究發現，將從手術切除的黑色素瘤組織中提取的淋巴細胞在體外進行擴增，可以特異性裂解自體腫瘤細胞而不裂解異體腫瘤或自體正常細胞。當給予這些患者1次靜脈注射的環磷酰胺后，再將TIL和IL-2輸注給20例轉移性黑色素瘤患者，發現在未使用IL-2治療的15例中，9例觀察到了腫瘤消退；在曾使用IL-2治療失敗的另外5例中，2例觀察到了腫瘤消退。腫瘤消退發生于肺、肝、骨、皮膚和皮下結節，并維持2～12個月甚至更長的時間。結果顯示，在轉移性黑色素瘤患者中TIL聯合IL-2能夠產生比單獨IL-2治療或LAK治療更高的緩解率。由于TIL的取材不便，限制了其廣泛應用[10]。

目前廣泛使用的ACI主要包括CIK、NK、樹突狀細胞(dendritic cell，DC)、DC-CIK以及基因工程修飾的特異性T細胞等。

2.3 CIK 1986年，Schmidt等[11]發現在正常人外周血單個核細胞中有2.5%的細胞同時表達CD3(T細胞標志)和CD56(NK標志)2種抗原，且對K562細胞有天然殺傷作用，這就是CIK的雛形。CIK在未經處理的外周血單個核細胞中比例很少，因此人們通過體外刺激培養以擴增其數量。

CIK是人外周血單個核細胞在體外經γ-干擾素(interferon gamma，IFN-γ)、IL-2和CD3單克隆抗體(CD3 monoclonal antibody，CD3mAb)等多種細胞因子刺激后獲得的一群異質細胞，是一種非MHC限制性的免疫活性細胞，其主要效應細胞為T細胞的表面標志[T細胞抗原受體(T cell receptor，TCR)-α/β，CD3]和NK-T細胞(CD3＋CD56＋)[12]；較NK和LAK具有更強的增殖活性和細胞毒活性，是腫瘤ACI中更為有效的殺瘤效應細胞，對多重耐藥腫瘤細胞同樣敏感[13]，對正常骨髓造血前體細胞毒性很小。CIK主要通過3種途徑發揮殺瘤、溶瘤作用:①通過釋放顆粒酶/穿孔素等毒性顆粒，導致腫瘤細胞的裂解；②同時釋放的大量細胞因子，不僅對腫瘤細胞有直接抑制作用，還可通過調節機體免疫系統的反應性間接殺傷腫瘤細胞；③通過與腫瘤細胞膜表達的Fas(Ⅰ型跨膜糖蛋白)結合，誘導腫瘤細胞凋亡。

CIK治療腫瘤的臨床試驗首次報道于1999年[14]。研究證實，與對照組相比，CIK可提高晚期腫瘤患者的生活質量，延長生存期[15-16]。目前，無論在國內還是國際注冊的臨床研究，越來越多的證據支持臨床上廣泛應用CIK治療癌癥[16-17]。

2.4 DC DC是目前發現功能最強大的抗原提呈細胞，能有效激活和誘導初始細胞的活化，引發機體的免疫應答和免疫耐受。DC可有效提呈可溶性腫瘤抗原，增強機體對腫瘤的特異性免疫應答，在機體抗腫瘤免疫反應中發揮重要作用[18]。DC主要通過以下機制發揮抗腫瘤作用:①誘導產生大量效應T細胞；②趨化效應T細胞遷移至腫瘤部位；③維持效應T細胞在腫瘤部位的長期存在；④分泌IL-12、粒細胞-單核細胞集落刺激因子、IL-1β、腫瘤壞死因子；⑤抑制腫瘤血管生成[19]。

在淋巴瘤、黑色素瘤、結腸癌、非小細胞肺癌多種惡性腫瘤患者中，采用腫瘤抗原負載的DC免疫，無論DC直接來自于外周血還是通過血液前體細胞體外誘導，都能夠產生明顯的腫瘤特異性免疫反應[18，20-21]。2010年，美國食品和藥品管理局批準了首個癌癥主動免疫治療方案——Sipuleucel-T用于治療轉移性難治性前列腺癌，該方案采用一種前列腺酸性磷酸酶(表達于95%的前列腺癌)與粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子的重組融合蛋白來激活外周血單核細胞，使前列腺癌患者的中位生存時間延長4個月[22]。

CIK與DC是細胞免疫治療腫瘤的2個重要部分:前者通過發揮自身細胞毒作用和分泌細胞因子殺傷腫瘤細胞；后者識別抗原，激活獲得性免疫系統。CIK與DC共培養后細胞增殖速度明顯快于單獨的CIK，可能是共培養中DC分泌共刺激分子和細胞因子促進CIK的活化和分化，通過刺激抗原特異性T細胞增殖，間接激活CIK，兩者聯合確保了一個高效的免疫反應。DC/CIK療法在一系列體內、外研究中均有報道，將DC同CIK共培養，可以大大提高CIK的腫瘤殺傷活性，且不良反應少[20]。

2.5 NK NK被認為是機體抗感染、抗腫瘤的第一道天然防線，表面標志為CD3－CD16＋CD56＋。NK與T細胞不同，NK無需腫瘤特異性抗原識別便可以直接殺傷腫瘤細胞，是腫瘤免疫治療的重要效應細胞。它們識別的主要靶細胞是MHCⅠ類分子缺乏的細胞，而MHCⅠ類分子缺乏常常是腫瘤細胞的特征之一。NK是機體天然免疫的主要承擔者，同時還是調節天然免疫和獲得性免疫的關鍵細胞。因此，近年來針對NK的ACI研究逐漸受到人們的關注。

NK、T混合淋巴細胞(mixure of NK and T lymphocytes cells，NKTm)是ACI研究的代表之一。在非小細胞肺癌的ACI中，NKTm治療組的總生存期明顯延長，患者死亡風險較對照組下降了41.8% (31.1個月比18.1個月、P＝0.008、風險比＝0.562、95%置信區間0.367～0.860)，NKTm組的2年生存率明顯優于對照組(62.95%比35.44%、P＜0.05)。NKTm可以在體外有效擴增，無明顯不良反應[23]。

3 T細胞基因修飾技術

基因工程技術使得構建特異性更強的T細胞克隆成為可能，主要包括2類技術即TCR轉基因技術和CAR-T細胞技術[24-25]。

3.1 TCR轉基因技術 研究者分離鑒定腫瘤特異性TCR基因，通過整合載體轉移到新的T細胞中，賦予受體細胞與供體T細胞同樣的抗原特異性[26-28]。但是，成功分離體內腫瘤抗原特異性的高親和力T細胞僅在一小部分惡性腫瘤中可以完成，由此產生了一種分離腫瘤特異性TCR基因的替代方法——利用表達人類MHC分子的小鼠，其中MHC分子可以提呈腫瘤抗原至小鼠免疫系統來作為外源抗原識別。這個策略的成功需要在用于人體前將小鼠TCR基因一定水平的人源化，以避免可能產生的免疫原性，目前這方面已取得了一些進展[24]。除此之外，TCR轉基因還存在的一個主要問題是轉基因TCR鏈可能與患者的內生TCR-α/β鏈發生錯配，從而產生不確定的特異性，還可能產生移植物抗宿主病。為克服這個困難，已經進行了一些研究，包括TCR基因的鼠源化、TCR基因的改構，例如密碼子優化、TCR恒定區引入半胱氨酸、限制TCR-α/β轉基因轉導至寡克隆或γδT細胞[29]。然而，考慮到TCR轉基因可能同內源TCR錯配以及對于腫瘤細胞表面的MHC-抗原肽復合物的下調，進一步產生了一種采用嵌合單鏈抗體(single-chain variable fragment，scFv)受體的基因工程策略。另外，TCR轉基因技術還受到MHC限制性影響，并且TCR結合的抗原多為蛋白肽段，不能識別糖類與糖脂類抗原，使得抗原范圍局限，也部分限制了這類技術的廣泛應用。

3.2 CAR-T細胞技術 CAR的出現，使T細胞可通過非MHC限制性途徑與腫瘤抗原發生反應，突破了抗原種類的限制，避免腫瘤通過抗原提呈缺陷而導致的免疫逃逸現象。T細胞的遺傳修飾，不只限于保證T細胞的抗原特異性，而且可以插入改善T細胞效能的基因。這些基因包括共刺激分子表達基因、凋亡抑制基因、腫瘤微環境調節基因、誘導穩定增殖基因以及編碼可以促進T細胞歸巢的趨化因子受體基因[5]。

采用scFv的CAR-T細胞一個明顯優勢是，與常規TCR只能針對蛋白抗原相比，CAR并不局限于蛋白抗原，可以靶向糖類和糖脂類腫瘤相關抗原，而這些抗原不像蛋白抗原那么容易突變。糖類抗原由于在腫瘤細胞上的異常高表達，也能夠作為有效的免疫治療抗原靶點[5]。

根據臨床研究中采用的CAR設計，可以粗略劃分為3代。第1代CAR由1個scFv胞外抗原識別結構域通過鉸鏈結構與跨膜、胞內信號結構融合構成，僅包含了CD3ζ鏈信號結構域。盡管這樣的CAR可以在體外靶向T細胞至特定抗原，基于此類CAR的臨床研究卻在許多惡性腫瘤治療中展示了有限的活性，包括神經母細胞瘤、非霍奇金淋巴瘤、腎癌和卵巢癌。這些研究中的問題就是體內擴增效果有限、抗腫瘤活性不強以及體內存留時間短。

第2代CAR在第1代CAR基礎上增加了共刺激結構域和其他輔助分子來增強T細胞的體內功能、擴增能力和持續性。第1個整合入CAR的共刺激分子是CD28，可以大大提高T細胞的IL-2生成能力和殺傷活性。除此之外，許多其他信號結構域也在臨床前研究中進行了驗證，包括4-1BB(CD137)、OX-40(CD134)、CD244、CD27和可誘導共刺激分子[30]。其中，包含4-1BB結構域的CAR可以改善體內反應持續性、抗腫瘤活性；包含CD27信號結構域的CAR可以提高體內反應持續性并改善細胞毒效果，包括可誘導共刺激分子信號結構域的CAR可以驅動人體T細胞轉變為輔助性T細胞17表型。臨床前實驗模型顯示，第2代CAR-T細胞具有更強的擴增和抗腫瘤活性[31]。

第3代CAR增加了第2個共刺激結構域來進一步增強T細胞擴增能力、細胞毒活性和體內持續反應性，例如CD28聯合4-1BB、CD28聯合OX-40[32-33]。其中，Till等[33]以反轉錄病毒為載體、以CD28和4-1BB共刺激結構域來構建第3代CAR-T細胞(scFv CD20－CD28－CD137－CD3ζ)，治療3例非霍奇金淋巴瘤，患者耐受性良好，臨床持續完全緩解2例，部分緩解1例。經實時熒光定量核酸擴增檢測，腫瘤部位存在CAR-T細胞，外周血中T細胞存活的時間超過1年。體內未檢測到宿主抗免疫細胞反應。也有嚴重CAR-T細胞相關不良反應報道，Morgan等[34]在2010年報道了1例死亡的嚴重相關不良反應。目前第3代CAR-T細胞臨床應用相對較少，其安全性和有效性有待進一步觀察[35]。

4 存在的問題和展望

腫瘤ACI中也存在一些問題:①療效欠佳，一是由于回輸的腫瘤殺傷細胞數量絕對或相對不足。Budhu等[36]采用 B16黑色素瘤動物模型來研究CTL數量與殺傷活性的關系，提示在缺乏其他免疫細胞的前提下，完全清除1 g黑色素瘤需要至少108個腫瘤特異性CTL。二是體內免疫抑制微環境的存在，部分限制了輸注免疫細胞的殺傷活性。采用環磷酰胺對患者進行預處理，可減少免疫抑制細胞的數量，提高ACI的效果[37]。②安全性問題。③ACI是一種高度個體化的治療，與現有的腫瘤實踐尚不能很好地匹配。這種治療手段耗費人力，需要熟練的實驗室操作技術。在本質上，對每個患者都需要制作一種新的抗腫瘤“制劑”，這種個體化很強的特性使其商業化推廣相對困難。

目前已有越來越多的證據表明，ACI是治療惡性腫瘤的有效手段，具有其他治療方式無法比擬的優越性，具有十分廣闊的臨床應用前景。但在ACI中，高效快速的免疫細胞體外篩選擴增、多個腫瘤靶點的靶向、免疫細胞在體內長期存活、免疫細胞的體內增殖問題尚未能很好地解決，這些問題需要更多的探索以及更多新技術的不斷涌現。隨著腫瘤免疫學、腫瘤分子生物學及基因工程技術的不斷發展和進步，人們對腫瘤認識和理解的不斷加深，以及ACI臨床實踐的不斷開展，針對ACI存在的問題，通過優化細胞的培養、增強免疫細胞功能、改善免疫抑制微環境、優化免疫細胞組成成分以及聯合治療方法，必能使ACI效果不斷提高，為控制甚至治愈腫瘤帶來希望。

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Advances in adoptive cellular immunotherapy for cancer

JI Guanghui1，YANG Ping2
(1.Department of Traditional Chinese Medicine，Navy General Hospital，Beijing 100048，China；2.Department of Oncology，Navy General Hospital，Beijing 100048，China)

Adoptive cellular inmunotherapy has become a research hotspot of biotherapy at home and abroad.Compared with the traditional cancer therapy，adoptive cellular immunotherapy can not only kill the tumor directly but also mobilize the body's immunosystem and play a role in tumor suppression.In this paper，all kinds of adoptive cellular immunotherapy of tumor are reviewed.

Cancer；Immunotherapy；Biotherapy；Adoptive cellular immunotherapy(ACI)；Chimeric antigen receptors(CAR)

R730.51

A

2095-3097(2015)04-0229-05

10.3969/j.issn.2095-3097.2015.04.011

2015-05-23 本文編輯:徐海琴)

國家衛生部課題(W2011BX038)

100048北京，海軍總醫院中醫科(姬廣輝)，腫瘤科(楊 平)

楊 平，E-mail:yangping177＠aliyun.com