血管性癡呆病因及發病機制的研究進展

鐘汝佳，陶定波，樂衛東

·述 評·

血管性癡呆病因及發病機制的研究進展

鐘汝佳，陶定波，樂衛東

血管性癡呆是指腦組織損害基礎上產生的以高級神經認知功能障礙為主的一組臨床綜合征，是導致老年癡呆的第2位原因，但其確切的發病機制目前還不明確。進一步明確與血管性癡呆病因相關的危險因素并深入探討其分子機制和遺傳機制，以轉化醫學為突破口，推進對腦血管病的研究和發展，對該病的臨床預防和治療具有重要意義。

血管性癡呆；轉化醫學；病因；危險因素；發病機制

血管性癡呆(vascular dementia，VD)是指由腦血管病變引起的或與腦血管病變有關的一種獲得性的慢性進行性智力損害綜合征，臨床表現為智能障礙，包括認知能力、記憶力、判斷和思維能力、計算能力和社會生活能力的減退，伴隨著情感、性格的改變。VD是僅次于阿爾茨海默病(Alzheimer's disease，AD)的第二大癡呆疾病[1]。據統計，日本65歲以上的癡呆人口中，VD約占47%[2]。我國是腦血管病高發區，VD發病率也相對較高，基于1980—2011年社區流行病學Meta分析的結果顯示，我國55歲以上人口中VD占癡呆比例為30.6%[3]。VD對老年人的身體健康及生活質量構成嚴重威脅，也給患者家庭和社會造成嚴重的精神和經濟負擔。同時，也應當認識到，VD是可逆的、可治療的，早期對VD進行有效干預可以改善患者的臨床癥狀。轉化醫學作為搭建在基礎研究與臨床預防治療之間的橋梁，提供了很好的平臺和機遇。作者對VD的相關研究進展進行總結，從病因、危險因素、發病機制等方面進行綜述，以期進一步明確與VD病因相關的危險因素，并深入探討其分子機制和遺傳機制，以轉化醫學為突破口，推動VD的預防和臨床治療。

1 VD的病因

1.1 引起VD的直接病因 VD病因的核心是腦血管病變，主要是缺血性腦卒中、出血性腦卒中和腦部缺血缺氧等。神經影像學和病理學已證實，腦血管病變是VD的重要原因[4]。有研究表明，65歲以上的腦卒中患者中25%～41%在腦卒中后3個月內發展為VD[5]。腦缺血后，腦部相應區域會處于缺氧狀態，而近年的研究結果已表明，低氧會導致tau蛋白磷酸化、β-淀粉樣蛋白積累、血腦屏障功能失調及神經元變性等，從而導致VD的發生[6]。研究顯示血管因素在認知功能中的重要作用，VD的概念也逐漸演變成血管性認知功能障礙，或包括VD和與腦血管病變有關的AD[7]。尤其是腦小血管病變正逐漸受到重視，腦小血管病變是導致包括VD在內的年齡相關性認知功能障礙的主要病因，小血管病變和微小血管病變對VD的作用和治療已經成為癡呆研究領域的熱點[8]。

1.2 與VD有關的危險因素

1.2.1 可干預的危險因素 在眾多的VD危險因素中，某些危險因素可通過采取適當的干預措施進行防控，從而有效地降低VD的發病風險。這些可干預的危險因素主要包括以下幾部分。

1.2.1.1 高血壓 高血壓在所有可控的VD危險因素中列首位。Nagai等[9]已證實患者長期處于高血壓狀態，可導致腦白質病變進而導致癡呆。Sharp等[10]認為高血壓是VD的高危因素，控制血壓可阻止VD的進展。盡管其作用機制尚不明確，但抗高血壓藥物如鈣通道阻滯藥樂卡地平與尼群地平、血管緊張素轉化酶抑制劑培哚普利與利尿藥吲達帕胺的混合制劑以及血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑替米沙坦等對VD具有明確的療效[11]。

1.2.1.2 高血脂 血漿總膽固醇升高、高密度脂蛋白膽固醇降低，低密度脂蛋白膽固醇尤其是氧化修飾過的低密度脂蛋白膽固醇的升高[12]，均可增加VD發生的風險。而降低血脂則可以有效降低VD的發生概率[13]。

1.2.1.3 血糖異常 研究表明2型糖尿病及胰島素抵抗可增加VD的風險，但其具體機制目前尚未明確[14]。Song等[15]通過研究認為，由AMP1基因介導的脂聯素減少可能是造成2型糖尿病及胰島素抵抗，進而導致VD相關認知功能下降的原因。與高血糖相比，異常的血糖低下也會導致認知功能的受損。McNay[16]發現急性或亞急性低血糖發作可導致認知功能減退。此外，有研究發現，2型糖尿病患者過于嚴格的血糖控制所導致的低血糖狀態也會加重認知功能損害[17-18]。

1.2.1.4 高同型半胱氨酸血癥 Ho等[19]研究發現，高同型半胱氨酸在癡呆患者中的檢出率明顯高于對照組。Ravaglia等[20]認為同型半胱氨酸濃度＞15 μmol/L可作為VD發生的獨立危險因素。

1.2.1.5 甲狀旁腺素 實驗和臨床數據表明，甲狀旁腺素能引起內皮功能失調性血管病變，進而發展為VD。Hagstr?m等[21]發現高甲狀旁腺素是血管性疾病的危險因素，可能與VD的進展相關，但與AD無關。

1.2.1.6 心血管病 心血管病與腦血管病有諸多危險因素相重疊，心血管病與癡呆尤其是VD關系密切，心房顫動、心肌梗死、心瓣膜病等均可引起大腦灌注不足，是VD發生的重要潛在危險因素。Meyer等[22]發現，在認知功能障礙的患者中有心臟病史的占56.1%，遠高于正常組的24.5%。Qiu和Fratiglioni[23]認為降低心血管病的發病率，VD的發病率也隨之下降。

1.2.1.7 腎臟疾病 Lee等[24]研究發現，低腎小球濾過率與腦白質高信號強度具有相關性，且與VD密切相關。Toyoda[25]也認為慢性腎臟病患者會出現腦小血管疾病，是VD的獨立風險因素。

1.2.1.8 抑郁癥 Diniz等[26]認為抑郁癥是VD的危險因素。K?hler等[27]在771例55歲以上的人群中調查發現，抑郁癥患者VD危險系數顯著增加。

1.2.2 生活習慣、環境因素和人口學因素

1.2.2.1 吸煙與飲酒 長期吸煙及酗酒是腦血管病的危險因素，因此也會誘使VD早發。Rusanen等[28]及Zhou等[29]均證實吸煙是VD的危險因素，吸煙指數越高，危險系數越高，大量飲酒亦會增加老年人患VD的風險。

1.2.2.2 砷中毒 砷中毒是心腦血管病的新增危險因素。有研究發現，砷中毒可導致內皮功能障礙并導致VD的發生[30]。

1.2.2.3 年齡 國內外研究均證實，年齡可以作為VD發生的獨立危險因素，隨著年齡增長，腦卒中后VD的風險也增加。Corrada等[31]調查認為，65歲以上人口VD患病率顯著增加。Kokmen等[32]調查發現，在34歲以上人口中，年齡每增加5歲，VD發病率增加約1倍。

1.2.2.4 性別、種族 性別是否為VD的危險因素，目前尚無統一觀點，有研究認為VD在男性高發[33]，但也有研究認為兩者無差異[34]。不同種族VD的發病率有較大差異，歐洲、北美洲VD發病率低于AD，而在日本、中國的VD的發病率略高于AD，非洲人群中AD和VD的發病率相差不大。

1.2.2.5 受教育程度 多數研究提示，低教育水平是VD的獨立危險因素。周農等[35]及Lane等[36]均認為受教育程度越高VD發病率越低，高學歷可能是VD的保護因素。教育過程增加了腦血流量，同時也增加了神經活動所需的氧和葡萄糖，降低了細胞對外毒素的敏感性，防止自由基等所致的神經細胞損傷，從而對細胞起保護作用，降低癡呆的發病率。

2 VD的發病機制

VD的發病機制目前尚未完全闡明，細胞和分子水平的研究可以更加深入了解VD的發病機制，從而更好地發現有意義的靶點進而促進臨床治療。現從分子機制和遺傳機制2個方面對VD的發病機制進行闡述。

2.1 分子機制 由于VD是一種在血管病基礎上產生的智力損害綜合征，因此與神經系統發育、學習記憶的腦功能密切相關的分子機制異常均可能參與了VD的發生。

2.1.1 膽堿能通路障礙 海馬環路膽堿能通路是大腦記憶及信息存儲的重要通路。乙酰膽堿性質不穩定，易被水解，因此除檢測乙酰膽堿水平外，還可檢測合成乙酰膽堿的關鍵酶乙酰膽堿轉移酶來評價膽堿能情況。樊敬峰等[37]通過反復雙側頸總動脈缺血再灌注建立VD小鼠模型，發現海馬區乙酰膽堿轉移酶水平降低，學習記憶力下降。也有學者認為，只有在VD合并AD的患者中乙酰膽堿才會缺乏，單純VD乙酰膽堿反而增多。Sharp等[38]對61例尸檢發現，VD合并AD的患者乙酰膽堿轉移酶活性減少，皮質下卒中患者乙酰膽堿轉移酶變化不大，腦梗死后VD患者乙酰膽堿轉移酶水平反而升高。

2.1.2 突觸及突觸可塑性的改變 突觸的可塑性是學習記憶的重要生理學基礎，突觸傳遞效能的可塑性是通過大腦皮質、海馬區、小腦及邊緣系統等部位的長時程增強和長時程抑制來表現。VD早期缺血缺氧可導致突觸可塑性改變，影響神經系統的發育、神經系統損傷后修復及學習記憶等[39]。

2.1.3 海馬區Ca2＋、鈣調素、鈣調素依賴性蛋白激酶Ⅱ Ca2＋代謝失調與退化性病理改變密切相關。細胞內鈣感受器鈣調素，除通過調節細胞內Ca2＋濃度影響細胞功能，還與激活的鈣調素依賴性蛋白激酶Ⅱ組成記憶形成和存儲機制[40]。VD患者中，鈣調素依賴性蛋白激酶Ⅱ被異常激活，導致神經元損害出現認知功能障礙[41]。

2.1.4 Na＋-K＋-ATP酶 Adav等[42]通過相對和絕對定量元素標志定量技術發現，VD患者腦組織樣本中Na＋-K＋-ATP酶的顯著上調、電壓依賴的陰離子選擇通道蛋白的下調、Na＋-K＋-ATP酶亞基的脫氨基作用、蛋白質L-異天冬氨酸甲基轉移酶缺陷都能影響膜去極化和信號傳導，從而影響記憶的形成過程而導致VD。

2.1.5 一氧化氮 一氧化氮參與長時程增強過程、突觸可塑性、過氧化物形成、神經元興奮性毒性、炎癥損害，進而影響學習記憶功能。一氧化氮的生成主要由一氧化氮合酶催化完成，一氧化氮合酶與影響學習記憶的鈣通路密切相關。研究表明，誘導型一氧化氮合酶上調和過表達是VD的重要病理機制[30]。

2.1.6 負性事件級聯反應

2.1.6.1 興奮性氨基酸毒性作用 興奮性氨基酸主要包括谷氨酸、天冬氨酸、N-甲基-D-天冬氨酸、紅藻氨酸、喹啉酸，其中谷氨酸是最主要的興奮性氨基酸，其N-甲基-D-天冬氨酸受體在長時程增強中起重要作用[43]。高濃度的谷氨酸激活突觸后膜N-甲基-D-天冬氨酸受體，導致海馬區突觸間信息傳遞障礙引發學習記憶力下降，同時谷氨酸增多可引發鈣超載、線粒體毒性而造成腦細胞能量障礙。降低病理狀態下過高的谷氨酸含量，如使用興奮性氨基酸抑制劑，可產生神經元保護作用[44]。

2.1.6.2 炎性反應 在腦缺血和腦梗死后認知損害往往伴發炎性反應，釋放如白介素(interleukin，IL)-1β、IL-2、IL-8、IL-10、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)-α、TNF-γ、轉化生長因子-β等炎性介質。Wada-Isoe等[45]發現VD患者腦脊液中IL-6升高，并認為其可作為VD的生物學標志物。

2.1.6.3 氧化應激 有研究表明，VD患者血液中相應氧化應激標志物，包括血漿中抗氧化的物質減少，如維生素C、維生素E減少；而氧化損傷產物增加。Casado等[46]發現VD患者外周血中丙二醛增多。而Gackowski等[47]也發現VD病理過程中的氧化應激，脫氧鳥苷受到羥自由基攻擊，造成8-羥基-2′-脫氧鳥苷、8-羥基脫氧鳥苷的水平升高，導致DNA氧化損傷。

2.1.7 tau蛋白、淀粉樣蛋白、神經纖維蛋白SMI31 tau蛋白是腦組織神經元骨架蛋白的一種，其過度磷酸化可致神經元的病理性退變[48]。Mukaetova-Ladinska等[49]發現老年患者腦組織缺血損傷會影響tau蛋白的代謝或磷酸化修飾。VD患者大腦中有大量β-淀粉樣蛋白沉積，主要為具有神經毒性的β-淀粉樣蛋白42，可增加神經細胞對諸多損傷的敏感性、抑制海馬長時程增強。Foster等[50]研究發現，選擇性的區域內錐體細胞萎縮與VD中的執行功能相關，VD的神經纖維蛋白SMI31比腦血管病后無VD患者表達增加。

2.1.8 腎素-血管緊張素-醛固酮系統 研究發現，在大腦低灌注時，海馬區血管緊張素Ⅱ受體表達上調，可能通過此機制參與海馬區神經元損害[51]，導致VD。

2.1.9 鋅的神經毒性分子機制 生理條件下，鋅能夠維持正常大腦功能活動，但過量則會導致暫時性缺血，進一步造成神經退化和VD。Mizuno和Kawahara[52]認為這一病理機制可能是內質網應激和Ca2＋失調共同導致。

2.2 遺傳機制

2.2.1 NOTCH3基因和載脂蛋白E 目前比較明確的VD致病基因有NOTCH3基因和載脂蛋白E。其中NOTCH3基因是家族性腦卒中常見病——常染色體顯性遺傳病合并皮質下梗死和白質腦病的致病突變基因，也是最常見的單基因突變引起VD。通常認為是半胱氨酸效應變異引起NOTCH3蛋白錯誤折疊與聚合所致。Wollenweber等[53]認為半胱氨酸之外的變異，如D80G變異可引起一種與半胱氨酸變異難以區分的表型。此外，載脂蛋白E基因有多態性，ε2、ε3、ε4等位基因編碼E2、E3、E4異構體，載脂蛋白E4是VD的一個潛在致病基因，但相關研究不多，其基因多態性與VD的詳細關聯仍需進一步深入探索。

2.2.2 與VD相關的其他基因 N5，N10-亞甲基四氫葉酸還原酶的基因多態性可導致高同型半胱氨酸血癥，可能是導致VD的發病基因[54]。此外，半胱氨酸蛋白酶抑制劑C其編碼基因為CST3，在VD患者中CST3和載脂蛋白E4等位基因可有協同增效作用，加速VD的發生。芳香硫酸脂酸假性缺陷基因可能是VD的另一種潛在致病基因。K469E基因(細胞間黏附因子的一種基因型)、PON2基因(氧酯酶的基因型)、纖維蛋白原基因、內皮型一氧化氮合酶基因、血漿α1-抗胰蛋白酶基因、脂蛋白脂酶基因、心房鈉尿肽基因與腦血管病密切相關，也可能是VD發病的潛在致病基因。脂質代謝基因SAR1同源物B多態性與VD之間也可能有相關性[55]。

總之，目前對于VD的病因及一些危險因素如血糖、甲狀旁腺素以及心臟疾病、腎臟疾病仍需研究加以確認，其他較為公認的危險因素與VD相關的確切分子生物學機制還需進一步尋求。若明確VD的病因、相關危險因素和發病機制，借由轉化醫學這一平臺，開發出更多新型有效的早期診斷標志物、治療藥物以及康復手段，應用于VD的診斷、臨床預防治療及靶向干預，將會極大提高人類健康水平。

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Research update on the etiology and pathogenesis of vascular dementia

ZHONG Rujia1，TAO Dingbo2，LE Weidong1
(1.Liaoning Provincial Research Center of Translational Medicine for Neurological Diseases，the First Affiliated Hospital，Dalian Medical University，Dalian Liaoning 116011，China；2.Department of Neurology，the First Affiliated Hospital，Dalian Medical University，Dalian Liaoning 116011，China)

Vascular dementia(VD)is characterized by histopathological damage and progressive intellectual decline produced by cerebral ischemic hypoxia or hemorrhagic lesion.VD is the second most common form of dementia after Alzheimer's disease and its incidence is increasing with aging.It is generally accepted that brain ischemia-hypoxia is the main cause of VD，but the exact pathogenic mechanisms of VD is still not clearly demonstrated.Therefore，further confirming the etiology for VD and exploring the molecular and genetic mechanisms underlying have great significance for the diagnosis，prevention and treatment of VD in translational medicine.

Vascular dementia；Translational medicine；Etiology；Risk factors；Pathogenesis

R749.1＋6

A

2095-3097(2015)04-0193-06

10.3969/j.issn.2095-3097.2015.04.001

2015-07-05 本文編輯:徐海琴)

國家自然科學基金重點項目(81430021)；國家自然科學基金面上項目(80370470)

116011遼寧大連，大連醫科大學附屬第一醫院遼寧省神經疾病轉化醫學中心(鐘汝佳，樂衛東)，神經科(陶定波)

樂衛東，E-mail:wdle＠sibs.ac.cn