胰腺癌微環境的特點及研究進展

葉斯斯 白莉 尹雅琪 蘇丹 汪爭

·綜述與講座·

胰腺癌微環境的特點及研究進展

葉斯斯 白莉 尹雅琪 蘇丹 汪爭

胰腺解剖學位置隱蔽，由于缺乏特異性的臨床癥狀，因此僅有10%～15%的患者有手術切除機會。以吉西他濱為基礎的一線化療方案使患者生存獲益有限，中位生存期6個月左右[1]。聯合化療方案FOLFIRINOX可將患者的中位生存時間提高到11.1個月，但因毒副作用的增強限制了其只適用于一般狀況良好的胰腺癌患者[2]。靶向治療方面，只有厄洛替尼在2005年獲FDA批準用于晚期胰腺癌的一線治療。過去30年中胰腺癌的治療一直無明顯進展，因此其5年生存率基本為5%左右。多種胰腺癌微環境的相關指標與預后密切相關，同時也影響著治療療效。將微環境作為一個治療整體來思考，是研究胰腺癌發生、發展和實現治療突破的必由之路。

一、微環境的組成

胰腺癌微環境是包括非腫瘤性細胞和細胞外間質成分的復雜系統。細胞成分包括胰腺星狀細胞(pancreatic stellate cells，PSCs)、內皮細胞、平滑肌細胞、不同表型的成纖維細胞、肌纖維母細胞以及炎癥相關細胞，如巨噬細胞、淋巴細胞、樹突狀細胞等。而細胞外間質(extracellular matrix，ECM)則由ECM蛋白、可溶性的生長因子、細胞因子和蛋白酶等組成。上述的非腫瘤細胞成分和周圍的間質共同包圍著腫瘤，并與腫瘤細胞相互作用，影響著相互的生物學行為。

1．成纖維細胞：成纖維細胞是疏松結締組織的主要細胞成分，對上皮細胞的分化、炎癥反應的調控以及創傷的修復有著十分重要的作用[3]。成纖維細胞具有高度異質性，不同的細胞亞群可表達不同的生物學標記。其中，腫瘤相關的成纖維細胞亞群(cancer-associated fibroblasts，CAFs)在胰腺癌中的促腫瘤生長活性得到廣泛確認[4]。Maehara等[5]通過將CAFs與胰腺腫瘤細胞(pancreatic cancer cells，PCCs)共培養后發現PCCs的侵襲活性明顯增強。Seton-Rogers等[6]在胰腺癌原位小鼠模型中使用CXCR2通路阻斷劑抑制PCCs和CAFs的相互作用，發現小鼠體內腫瘤體積明顯變小，生存時間顯著延長。CAFs的促腫瘤作用，除了通過上調基質金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMP)、基質細胞衍生因子-1等的表達，還與其可分泌生成大量生長因子和細胞因子相關[7]。此外，CAFs還可通過與免疫系統相互作用加快胰腺癌的進展。2010年，Erez等[8]發現CAFs通過激活NF-κB信號通路，招募外周血中的M2型巨噬細胞聚集在胰腺腫瘤周圍，后者可促進纖維化的形成。Kraman等[9]則提出CAFs分泌的成纖維細胞激活蛋白-α可通過破壞腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)和干擾素-γ的正常功能，從而抑制效應性T細胞的殺瘤作用。

2．胰腺星狀細胞：1998年Apte等[10]首次成功培養出PSCs，并發現它與胰腺癌活躍的結締組織反應關系密切。非病理情況下靜止的PSCs占正常胰腺實質細胞的4%，一般分布在腺泡、血管、導管周圍的區域。當胰腺組織受損時，多種促炎因子，如血小板源性生長因子(platelet derived growth factor, PDGF)、轉化生長因子-β1(transforming growth factor-β1, TGF-β1)、IL-1、IL-6、TNF-α等均可激活PSCs[11]。另外PCCs和激活后的PSCs本身亦可通過分泌PDGF、TGF-β1、TNF-α、IL-1等維持PSCs的永久性激活[12]。

激活后的PSCs可表達平滑肌肌動蛋白，并轉變為成肌纖維細胞樣表型后促進胰腺癌的進展[13]。PSCs可分泌過量的ECM蛋白,如膠原蛋白、層粘連蛋白和纖維連接蛋白等，加速微環境內間質的形成和腫瘤的進展[14]。除了生成大量的ECM，PSCs可分泌MMP-2、MMP-9、MMP-13和金屬蛋白酶組織抑制因子-1(tissue inhibitor of metalloproteinase-1,TIMP-1)、TIMP-2等，降解ECM，對間質進行重建，為腫瘤的侵襲做好準備[15]。

Vonlaufen等[16]提出，將PSCs與PCCs同時注射于裸鼠體內，腫瘤生長顯著加快，體積顯著增大，轉移顯著提前。Bachem等[17]認為PSCs除了參與間質的生成，還可分泌多種生長因子刺激PCCs增殖。Masamune等[18]提出在促血管生成方面，PSCs可以通過誘導血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)、環氧化酶-2(cyclooxygenase-2，COX-2)等使血管生成增多，為腫瘤的生長提供可能的支持。此外，Hwang等[19]提出PSCs可以增加放化療抵抗作用，如其分泌I型膠原蛋白、纖維連接蛋白可限制多種抗腫瘤藥物的毒性作用。以PSCs為靶點的治療策略預期將會降低胰腺間質纖維化，抑制腫瘤的進展。

3．胰腺腫瘤干細胞： 惡性腫瘤中能夠自我更新并有分化潛能,且具有成體干細胞特征的細胞是腫瘤干細胞(Cancer stem cells，CSCs)。CSCs具有高度異質性，不同的細胞亞群可行使不同的生物學功能。Li等[15]首次報道了CD44、CD24及上皮特異性抗原 ESA為胰腺CSCs的表面標記物，同年CD133、2010年ALDH也相繼被認為可能是胰腺CSCs的內源性標記[14-15]。但值得注意的是，表面標記為CD44+CD24+ESA+和CD133+的兩組胰腺癌細胞重疊率僅14%[14]。

胰腺CSCs具有高致瘤性，Haber等[13]將胰腺CSCs注射到裸鼠體內時發現，CSCs可促進新的腫物生成并維持長時間的促腫瘤生長活性，形成的移植瘤具備與人胰腺癌組織相似的組織學特性。Vonlaufen等[16]提出胰腺CSCs具有對常規放化療抵抗的特性，可促進高耐藥性腫瘤的發生和發展，加快術后的復發。此外，Bachem[17]提出，胰腺CSCs可以通過上皮-間質轉化獲得高轉移的潛力。

近年來針對胰腺CSCs 的靶向治療研究亦取得一定進展。CXCR4 拮抗劑、Hedgehog信號通路阻斷劑環巴明、人雷帕霉素靶蛋白(mTOR)通路阻斷劑的體內外實驗顯示它們可減少胰腺CSCs數量,并可延長胰腺癌小鼠模型的生存期[18]。

4．其他間質成分： 胰腺癌間質含量豐富，間質所占比例大大超過腫瘤實質，多種間質成分參與胰腺癌的各個病理進程[20]。ECM主要成分包括膠原蛋白、非膠原性糖蛋白、葡萄糖胺聚糖、蛋白聚糖、間質反應調節分子等。其中，纖維連接蛋白及骨橋蛋白-C可介導PCCs的存活、粘附、遷移；Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ型膠原蛋白可促進胰腺癌的血管生成及侵襲轉移，同時還可誘導化療抵抗；MMP及TIMP可對間質內的某些成分進行降解及間質重建，以利于PCCs的增殖及侵襲；雙鏈蛋白聚糖可促進TGF-β1的轉錄及結合膠原蛋白；成纖維細胞活化因子-α可提高PSCs的遷移活性[21]。

二、微環境的特點

1．纖維化：炎癥樣的纖維化反應是胰腺癌微環境的一大重要特點，顯微鏡下可見大量致密的間質圍繞腫瘤呈同心圓排列。Olive等[22]發現吉西他濱的代謝產物在胰腺癌小鼠纖維化低的區域濃度高，在纖維化高的區域則含量低。過度的纖維化反應形成的致密結締組織可壓迫間質內的血管，導致胰腺組織內有效灌注銳減，最終藥物難以在靶組織達到足夠的濃度[23]。

2．血管減少：Erkan等[24]發現胰腺癌組織內的血管密度只有正常胰腺組織的20%。研究表明，胰腺癌微環境中同時存在著血管生成的促進因子和抑制因子。一方面，VEGF、COX-2和神經纖維因子-1等血管新生的重要調節因子在胰腺癌組織中過量表達；另一方面，PSCs和PCCs可促進產生大量的內皮抑素，抑制胰腺癌的血管生成,且這種內源性抑制因素可能占優勢[23,25]。此外，血管減少也可能與上述中提到的胰腺癌間質中的致密纖維組織可壓迫間質內的血管相關。Olson等[26]在胰腺癌轉基因小鼠模型中發現胰腺癌在血管密度和有效灌注都大量減少的情況下仍能生長和向周圍侵襲，提示胰腺癌可能以加強合成、減少分解代謝等降低耗能的方法來適應低灌注的環境。

3．缺氧： 胰腺腫瘤組織中心血管分布較少，因此微環境的缺氧明顯。Koong等[27]在術中直接對7例胰腺癌患者腫瘤組織的氧分壓進行測定，發現腫瘤組織的氧分壓較鄰近正常胰腺組織明顯降低。Chang等[28]構建胰腺癌原位小鼠模型，發現缺氧環境可促進胰腺腫瘤快速生長和自發轉移,上調調控PCCs增殖和存活的mRNA的表達，提示缺氧與不良預后顯著相關。缺氧可以為處于休止期且高度耐藥的細胞提供適宜生長的環境，使抑制細胞生長藥物的作用降低，無法清除這些具有類似干細胞特性的腫瘤細胞，給胰腺癌的抗腫瘤治療帶來極大的挑戰[29]。Cook等[30]提出，缺氧環境下可以激活Notch信號通路，使用Notch信號通路抑制劑可以減少胰腺癌小鼠的PCCs數量。

4．免疫失衡：多種功能失調的免疫細胞和異常分泌的因子可激活多個信號途徑的級聯反應，促進胰腺癌獨特的免疫微環境的形成[31]。調節性T細胞、髓源性抑制性細胞、CD4+2型輔助性T淋巴細胞和M2型巨噬細胞等與免疫抑制相關的細胞在胰腺癌間質內有異常浸潤，而正常的抗腫瘤細胞，如NK細胞、CD8+毒性T淋巴細胞和成熟的樹突狀細胞等數量銳減[32]。細胞因子對胰腺癌的作用非常復雜。如IL-1可激活NF-kB信號通路，在腫瘤血管生成、侵襲和轉移中發揮重要的作用；IL-6可激活STAT3信號通路，增加腫瘤血管生成，其高表達與不良預后相關；IL-8、TNF-α可促進胰腺癌的轉移；IL-10、TGF-β則是介導胰腺癌免疫逃逸的兩個關鍵分子[33]。

三、微環境相關的信號通路

與胰腺癌相關的細胞信號通路包括MAPK、Hedgehog(Hh)、STAT、PI3K/AKT、TGF-β、炎癥相關的通路(NF-κB、Cox-2與Notch等)、應激相關的信號通路等，這些通路可在胰腺癌發生和發展過程中被激活并促進腫瘤的進展[34]。

1．富含半胱氨酸的酸性分泌蛋白(SPARC)通路：正常的胰腺導管上皮可表達SPARC，但由于SPARC在PCCs內的啟動子發生廣泛甲基化，故胰腺癌組織中大量的SPARC是由鄰近腫瘤的成纖維細胞分泌的[35]。SPARC在PCCs低表達，間質中高表達，與胰腺癌患者的不良預后相關[36]。在胰腺癌中， SPARC主要是調節間質膠原的沉積及降解，影響內皮細胞的增殖、分化，經過其重塑的ECM可使腫瘤獲得高侵襲轉移性[35]。此外， SPARC對白蛋白具有親和力，因此SPARC能特異性地吸附白蛋白紫杉醇微粒，使更多的藥物聚集在腫瘤組織并進入PCCs內。Von Hoff等[37]提出間質內SPARC蛋白的表達水平可作為白蛋白結合型紫杉醇治療效果的預測指標。

2．Hedgehog通路：Hedgehog(Hh)信號通路是正常人類胚胎發育及細胞分化過程的重要通路，其中的SHh異常激活與胰腺癌的發生、發展密切相關[38]。Xu等[39]發現SHh信號通路的相關分子在胰腺癌組織中的表達水平隨分期提高而增加，且與腫瘤的大小及轉移密切相關，提出該信號通路的激活可能是胰腺癌發生和發展的關鍵一步。Morton等[40]提出SHh的表達可減少PCCs的凋亡，并保護PCCs免受免疫系統的攻擊。Hermann等[41]發現，抑制SHh信號通路可以降低胰腺癌中CD133+、CD44+細胞亞群的表達，還可使微環境中纖維組織的生成增加，并直接誘導VEGF的表達促進血管生成[42]。Olive等[22]發現，應用SHh信號通路抑制劑可減少胰腺癌小鼠間質纖維化密度，增加腫瘤新生血管，從而提高靶組織吉西他濱的劑量并延長小鼠的生存。目前，SHh信號通路抑制劑的研究越來越受關注，蘿卜硫素、GDC-0449、環巴明等作為新興的靶向治療藥物展現了廣闊的應用前景[43]。

四、微環境相關的靶點治療

胰腺癌微環境內多種成分及信號轉導途徑的異常為胰腺癌特異性靶向藥物的研發提供了很多新方向。目前研究主要集中在以下3方面，阻斷腫瘤和間質之間的信號、減少間質含量和提高藥物的輸送[44]。

由PCCs分泌的促纖維化生長因子，如TGF-β、PDGF、表皮生長因子受體(Epidermal growth factor receptor，EGFR)等，可作為潛在的靶點[44]。EGFR信號通路可通過激活PSCs促進胰腺癌間質纖維化。厄洛替尼是口服的EGFR酪氨酸激酶抑制劑。2007年Moore等[45]開展的一項Ⅲ期隨機雙盲的前瞻性臨床研究顯示，與吉西他濱單藥組相比，聯合使用厄洛替尼與吉西他濱的OS顯著延長(HR=0.82，95%CI0.69～0.92，P=0.038)，PFS 顯著延長(HR=0.77，95%CI0.64～0.92，P=0.004)。

由于胰腺癌和微環境之間可相互作用，減少間質的含量或相關成分可能提高胰腺癌治療效果。CD40的激活被認為是啟動抗腫瘤免疫活性的關鍵步驟。Beatty等[46]發現CD40激活的巨噬細胞可迅速滲入腫瘤并使腫瘤間質減少，且在CD40激動劑的臨床前研究中得到了理想的結果。PEGPH20是聚乙二醇化重組人透明質酸酶，能夠降低體內透明質酸的活性。Jacobetz等[47]在胰腺癌小鼠模型中發現，應用PEGPH20可以降低小鼠瘤內的間質滲透壓，增加新生血管的分布和提高藥物的濃度。同年Strimpakos等[48]提出了PEGPH20與吉西他濱的聯合應用可以提高胰腺癌的治療效果。

白蛋白結合型紫杉醇可經血管內皮細胞表面的gp60介導跨膜轉運和經SPARC介導藥物聚集。Desai等[49]發現它可使腫瘤內藥物輸送效率提高33%。2013 年Von Hoff等[50]開展的Ⅲ期前瞻性臨床試驗結果顯示，白蛋白結合型紫杉醇聯合吉西他濱的OS優于吉西他濱單藥組(8.5個月比6.7個月，P<0.001)，PFS(5.5個月比3.7個月，P<0.001)。

微環境對胰腺癌的影響，如同其組成成分，是錯綜復雜的。在這樣成分及其復雜的微環境中，PCCs通過何種機制對其周圍環境進行改造，而微環境又通過何種機制促進PCCs行使各種生物學功能，如何尋找阻斷二者相互協同作用的治療靶點，均需進一步深入的研究和探討。

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(本文編輯：屠振興)

10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2015.06.017

100853 北京，解放軍總醫院腫瘤內一科(葉斯斯、白莉、蘇丹、汪爭)，內分泌與代謝科(尹雅琪)

白莉，Email: baili_0795@163.com

2015-03-26)