肥大細胞在前列腺癌中的研究進展

韓　瀟　王施廣　王養民（審校）★

肥大細胞在前列腺癌中的研究進展

韓瀟王施廣王養民（審校）★

盡管在基因組和細胞學方面的知識在不斷增加，前列腺癌仍是世界各地的主要公共衛生問題之一［1］。前列腺癌由一系列影響分子、細胞、超細胞加工過程的基因發生改變所致，同時前列腺癌中可見大量固有和適應性免疫細胞的浸潤，到底是腫瘤引起炎癥還是炎癥導致腫瘤的發生及進展這個問題尚不清楚，但炎癥的確在前列腺癌的發生、發展過程中起著作用［2］。肥大細胞（MCs）是公認的與IgE免疫反應相關的重要感受器，在過敏或寄生蟲感染過程中發揮重要作用，其在腫瘤中的作用仍具有爭議［3］。在某些腫瘤MCs中發揮促炎介質作用具有保護作用；而在其他腫瘤MCs中可刺激血管新生、組織重構及調節宿主免疫反應，進而影響腫瘤細胞的發展［4］。

1　MCs：異構的細胞群

組織病理學檢查顯示，前列腺癌可見不同免疫細胞浸潤。在腫瘤背景下，上皮細胞與細胞外基質成分及非腫瘤的細胞類型（成纖維細胞、內皮細胞、自主神經纖維及相關神經節）共存，集體組成腫瘤間質［4］。有證據顯示，腫瘤基質細胞不僅起到支架作用，而且影響腫瘤細胞的生長、生存及侵襲性，并與各種固有和適應性免疫細胞動態性地形成腫瘤微環境［5］。在人類腫瘤常可見MCs細胞浸潤。

MCs在細胞免疫反應中有其獨特位置。它們是固有免疫系統強有力的效應細胞，可對宿主產生有益及有害的“雙向”效應［3］，并參與對過敏源的促炎反應，有助于抵御病原體。1878年，保羅在其博士論文里第一次描述了MCs，以其異染性的蛋白多糖染色、圓形細胞核、富蛋白酶胞質顆粒稱之為“mastzellen”［6］。埃利希指出MCs的趨勢與血管、神經及腺體導管相關。人類MCs源于循環的CD34+、KIT+祖細胞，明顯區別于嗜堿細胞和單核細胞譜系［7］。MC祖細胞在未成熟階段離開骨髓，以無顆粒單核白細胞形式進入循環，并通過組織基質細胞分泌的趨化因子進入外周組織［7］。在組織局部微環境下，一些生長因子和細胞因子促進MC祖細胞向終端分化為成熟的MCs，其特點是含有大量的充滿各種中性蛋白酶細胞質分泌顆粒［6］。早期使用對類胰蛋白酶和類糜蛋白酶特定抗體的人體組織免疫組化研究，第一個為證明存在三個MCs表型提供證據：MCTC細胞包含類胰蛋白酶、類糜蛋白酶、羧肽酶和組織蛋白酶G-like蛋白酶，MCT細胞只包含類胰蛋白酶，MCC細胞含有類糜蛋白酶和羧肽酶而非類胰蛋白酶［6］，但他們都包含組胺。眾所周知，組胺可以產生強大的生理效應，其功能是通過位于靶細胞標上記為H1、H2、H3和H4受體介導實現的。H1受體功能包括增加血管通透性、增強支氣管和腸道平滑肌收縮力、促進鼻腔粘液分泌、增加心輸出量，增強中性粒細胞和嗜酸性粒細胞介導的趨化作用［8］。H2介導的功能包括促進胃酸分泌、增加氣道黏液產生并抑制中性粒細胞和嗜酸性粒細胞流入組織［9］。H3受體存在于大腦中，H4受體可作為骨髓衍生MCs的化學引物而且可調節鈣離子內流［9］。MCs衍生介質的三種基本類型：（1）存儲在分泌顆粒中的預留介質，MC激活后數秒內便可釋放至細胞外。（2）新合成脂質介質。（3）細胞因子和趨化因子。Stoyanov等［10］報道，經過MCs及組胺作用，人類肺泡基底細胞腺癌A549/LLC細胞系的增殖速率顯著增加。通過H1、H2、和H4受體介導的組胺增殖過程，可引起細胞外信號調節激酶磷酸化。

2007年，Ramos-Jim′enez等［11］報道，雄激素非依賴性前列腺癌細胞DU-145表達一系列的G蛋白偶聯受體，包括組胺H1受體。1990年腫瘤壞死因子（TNF-α）是第一個被證實與正常MCs明顯相關的細胞因子。其他MC產物包括白細胞介素，趨化因子（巨噬細胞集落刺激因子），干細胞因子（SCF），生長因子（TGF-α），血管內皮生長因子（VEGF），神經生長因子（NGF），數種金屬蛋白酶，軟骨素硫酸鹽類，組織蛋白酶和過氧化物酶。MCs通過IgE或IgG依賴作用機制被激活時，這些產物可能被釋放，但在收到細菌產物刺激時依賴Toll受體也可能產生MCs產物［12］。

2　MCs和前列腺癌

研究表明，前列腺癌早期階段活性基質啟動與前列腺癌進展密切相關［13］。腫瘤微環境包括成纖維細胞和纖維細胞、細胞外基質、新生血管及固有和適應性免疫細胞。雖然對淋巴細胞或巨噬細胞的功能有所了解，對其他參與者所起作用卻不多，被所忽略的一個腫瘤基質互動細胞便是MCs。MCs對腫瘤產生的影響可分為作用于腫瘤細胞的直接效應和間接效應。MCs在進展性腫瘤中的作用數據大部分源于腫瘤實驗模型，相關研究已在人類腫瘤患者中進行［14］。然而，必須指出人類和老鼠MC亞群之間存在重要差異。MCs通常在腫瘤明顯生長及血管形成之前的早期階段，即已持續性的滲透于較多人類腫瘤細胞。

在前列腺癌中，MCs只是最近才被作為潛在的獨立預后標志物；MC靶向結合雄激素去勢治療可作為潛在的治療方案［15］。Johansson等探索MCs在雄激素抵抗性腫瘤病理變化的功能，并首次確定了MCs可作為獨立預后標志物［15］。值得注意的是，MCs功能與局部腫瘤微環境相關，此解釋了不同學者就MCs在前列腺癌中的矛盾性發現［16］。Nonomura等對104例接受穿刺活檢的前列腺癌患者進行MCs滲透性評估。Gleason評分高的患者MCs計數高于Gleason評分低的患者。另外，MCs計數還與臨床分期有關（P＜0.01），MCs計數高的患者生存率優于MCs計數低者（P＜0.001）。多變量分析表明，MCs計數是一個重要的預后因素（P＜0.05）。Nonomura等推斷癌灶浸潤的MCs計數是評定前列腺癌預后一個有效指標［16］。目前研究表明，一些MCs聚集于前列腺腺癌組織，不同于以往研究結果［13］：前列腺內部及周圍組織的MCs數量有顯著差異（P＜0.01）。在腫瘤組織內部，MCs計數在和Gleason評分之間呈負相關。在腫瘤進展期MCs計數下降的意義為腫瘤生長時MCs的脫顆粒作用所解釋；MC脫顆粒是腫瘤增殖后期的共同特征［12］。類似自然殺傷細胞和MC浸潤也可見于上皮組織的癌前病變。盡管MCs對抗人類腫瘤生長的保護機制尚不清楚，最近研究發現MCs聚集與前列腺癌是一種保護機制。然而，先前前列腺活檢研究表明，高MC密度與良好的腫瘤特征及預后相關［17］。前列腺癌是一種多病灶的疾病，每個前列腺腫瘤通常表現出異質性的多個腫瘤病灶。

炎癥與腫瘤的發展相關，因此，必須識別并研究前列腺炎的原因以提高對該疾的認識及其在前列腺癌中的作用。芳香酶（AROM+）過度表達轉基因老鼠可為我們提供一種新穎的模型來研究芳香化酶活性改變產生的影響，Nechushtan等［14］發現，MCs在青春期和慢性炎癥前顯著增加，出現了40周齡并出現巨噬細胞、中性粒細胞及T淋巴細胞的增加。然而，重要炎癥介質的表達亦顯著改變，癌變前的前列腺上皮內瘤病變出現在52周齡。綜上所述，這些數據將雌激素與前列腺炎和前列腺癌前病變相關聯，進一步提示了雌激素在前列腺癌中的作用。

3　結論

MCs在過敏反應中的作用明顯，并在對抗細菌、病毒和寄生蟲等方面發揮重要功能。在19世紀晚期第一次描述了MCs，在許多實質性腫瘤內部及周圍可見其浸潤，近年來才認識到MCs具有促進血管生成、組織重構及對人類和小鼠癌癥進行免疫調節。

早期血管生成活動主要通過MCs釋放肝素、VEGF和IL-8來實現，是腫瘤發展的一個重要組成部分。MCs在前列腺腫瘤發生的作用非常復雜，由于前列腺癌的多病灶特性，不同的分子及增生性特征的病灶得以出現并在相同的器官中共同進化。關于MCs的另一個基本問題是其是否及如何有助于腫瘤微環境中的免疫特權的獲得。不容置疑的是，MCs可使腫瘤細胞合成并釋放強有力的血管生成因子。MCs不僅刺激腫瘤血管生成，而且在不同的實體腫瘤中可促進淋巴管的生成。Ma等研究證明腫瘤細胞和胰腺間質細胞（PSCs）均可刺激MC激活［17］。相反，MC來源的IL-13和類胰蛋白酶可刺激PSCs的增殖。

最近，MCs才確定為前列腺癌新型獨立的預后標志物，盡管高MC密度前列腺活檢樣品研究預示著良好的腫瘤特征和良好的預后［15］。這些矛盾性結果似乎說明：前列腺癌是一種多病灶的和異構性疾病。實體腫瘤通常可見固有和適應性免疫細胞的浸潤。炎癥在腫瘤進展中發揮著主要作用，大多數腫瘤類型中可見MCs，但較多研究忽略了腫瘤炎癥。考慮到MCs可分泌多種效應分子，其可能在前列腺癌等腫瘤中起著重要作用。然而，MCs亦可分泌多種具有抗腫瘤效應的分子。有人建議，可為每種特定的腫瘤制定MC消耗/調節療法［8］。

4　展望

“生物標志物”一詞在腫瘤學中涉及較多標志物，包括生化標志物、細胞標志物、細胞因子標志物、遺傳標志物等。假設預后生物標記物和/或預測價值與人類腫瘤的發病機制密切相關。一些蛋白質和基因標記已嘗試用于完善預后信息及預測系統性治療的效果。宿主免疫細胞的浸潤分級結合其他生物標志物可為腫瘤的侵襲和轉移提供預后價值。因此，不同腫瘤類型和亞型MC功能的進一步研究有助于我們開發更加有效、特異的抗腫瘤策略。

1 Siegel R，DeSantis C，Virgo K，et al. Cancer treatment and survivorship statistics， 2012. CA： a cancer journal for clinicians， 2012， 62（4）： 220～241.

2 Wyatt A W， Mo F， Wang Y， et al. The diverse heterogeneity of molecular alterations in prostate cancer identified through next-generation sequencing. Asian journal of andrology， 2013， 15（3）： 301～308.

3 Klink J C， Banez L L， Gerber L， et al. Intratumoral inflammation is associated with more aggressive prostate cancer. World J Urol， 2013，31（6）： 1497～1503.

4 Dyduch G， Kaczmarczyk K， Okoń K. Mast cells and cancer： enemies or allies. Pol J Pathol， 2012， 63（1）： 1～7.

5 Josson S， Matsuoka Y， Chung L W K， et al. Tumor-stroma coevolution in prostate cancer progression and metastasi.Seminars in cell & developmental biology. Academic Press， 2010， 21（1）： 26～32.

6 Grizzi F， Di Caro G， Laghi L， et al. Mast cells and the liver aging process. Immunity & Ageing， 2013， 10（1）： 9.

7 Maaninka K， Lappalainen J， Kovanen P T. Human mast cells arise from a common circulating progenitor. Journal of Allergy and Clinical Immunology， 2013，132（2）：463.e3～469.e3.

8 Bryce P J， Mathias C B， Harrison K L， et al. The H1 histamine receptor regulates allergic lung responses. Journal of Clinical Investigation， 2006，116（6）： 1624～1632.

9 White M V. The role of histamine in allergic diseases. Journal of allergy and clinical immunology， 1990， 86（4）： 599～605.

10 Stoyanov E， Uddin M， Mankuta D， et al. Mast cells and histamine enhance the proliferation of non-small cell lung cancer cells. Lung Cancer， 2012， 75（1）： 38～44.

11 Ramos-Jiménez J， Soria-Jasso L E， López-Colombo A， et al. Histamine augments β2-adrenoceptor-induced cyclic AMP accumulation in human prostate cancer cells DU-145 independently of known histamine receptors. Biochemical pharmacology， 2007， 73（6）：814～823.

12 Sandig H， Bulfone-Paus S. TLR signaling in mast cells： common and unique features. Frontiers in immunology， 2012， 3：185.

13 Barron D A， Rowley D R. The reactive stroma microenvironment and prostate cancer progression. Endocrine-related cancer， 2012， 19（6）：R187～R204.

14 Nechushtan H. The complexity of the complicity of mast cells in cancer. The international journal of biochemistry & cell biology， 2010，42（5）： 551～554.

15 Johansson A， Rudolfsson S， Hammarsten P， et al. Mast cells are novel independent prognostic markers in prostate cancer and represent a target for therapy. The American journal of pathology， 2010， 177（2）：1031～1041.

16 Nonomura N， Takayama H， Nishimura K， et al. Decreased number of mast cells infiltrating into needle biopsy specimens leads to a better prognosis of prostate cancer. British journal of cancer， 2007， 97（7）：952～956.

17 Ma Y， Hwang R F， Logsdon C D， et al. Dynamic Mast Cell-Stromal Cell Interactions Promote Growth of Pancreatic Cancer. Cancer research， 2013，73（13）：3927～3937.

730050蘭州軍區蘭州總醫院泌尿外科（韓瀟 王養民）730050蘭州大學第二臨床醫學院泌尿外科（王施廣）