腎移植術(shù)后體液性排斥反應(yīng)的研究進(jìn)展

于立新

在器官移植的早期臨床研究階段，移植僅限于同卵雙生個體之間的器官移植才能獲得長期存活。后來在環(huán)孢素等以T 細(xì)胞活化為靶點的藥物應(yīng)用下，器官移植術(shù)后急性排斥反應(yīng)得到有效控制，因此臨床腎移植能夠大量開展;同時，動物實驗證明缺乏T 細(xì)胞的小鼠接受皮膚移植后移植物不會發(fā)生排斥反應(yīng)［1］，所以當(dāng)時人們普遍認(rèn)為同種異體排斥反應(yīng)是僅屬于T 細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)。直到上個世紀(jì)90 年代，人們逐漸發(fā)現(xiàn)一些腎移植術(shù)后異常病理特征與循環(huán)中供者特異性抗體存在聯(lián)系，后來把這類病理學(xué)的異常定義為體液性排斥反應(yīng)或者抗體介導(dǎo)的排斥反應(yīng)(antibody-mediated rejection，AMR)。腎移植術(shù)后1 年內(nèi)發(fā)生AMR 的患者失功率高達(dá)20% ～30%［2］。近年來，人們還發(fā)現(xiàn)抗體介導(dǎo)的免疫損傷是造成移植物慢性失功的主要原因［3］。本文主要介紹了近年AMR 的發(fā)生機(jī)制、診斷以及預(yù)防與治療方面的研究進(jìn)展。

1 AMR 的發(fā)生機(jī)制

體液性排斥反應(yīng)常由HLA 抗體通過激活補(bǔ)體介導(dǎo)對移植物的損傷。抗HLA 抗體一般通過輸血、妊娠或者既往的移植史產(chǎn)生。在移植受者產(chǎn)生的抗HLA 抗體中，如果抗體特異性針對供者HLA，則稱之為供者特異性抗體(donor specific antibody，DSA)。隨著研究深入，人們發(fā)現(xiàn)DSA 還包括了血型組抗體、抗血管內(nèi)皮細(xì)胞抗體、抗MHC-I 類鏈相關(guān)基因A(MHC class I chain-related molecules A，MICA)抗體等，雖然這類抗體檢出率較低，但是也能介導(dǎo)體液性排斥反應(yīng)［4］。當(dāng)受者免疫系統(tǒng)暴露于供者HLA、血型抗原、血管內(nèi)皮細(xì)胞表面抗原、MICA等特異性抗原時，這些抗原被供者或受者來源的抗原提呈細(xì)胞呈遞給CD4+T 細(xì)胞，后者激活B 細(xì)胞。激活的B 細(xì)胞分化成熟為漿細(xì)胞開始分泌抗體，但這些抗體本身并不能夠?qū)σ浦参镏械募?xì)胞造成傷害，而只能通過激活補(bǔ)體系統(tǒng)或者其他細(xì)胞毒細(xì)胞來發(fā)動破壞性的攻擊。因此，產(chǎn)生DSA 并不一定意味著發(fā)生了AMR。補(bǔ)體激活在AMR 的發(fā)生過程中起到了重要作用，它能直接造成組織損傷和微血管栓塞。補(bǔ)體分子(特別是補(bǔ)體C1q)與移植物血管內(nèi)皮表面的抗原抗體復(fù)合物結(jié)合，激活補(bǔ)體的“瀑布式”反應(yīng)，最終形成具有酶活性的膜攻擊復(fù)合物，能夠破壞靶細(xì)胞膜雙層脂質(zhì)結(jié)構(gòu)的完整性，造成細(xì)胞內(nèi)容物的漏出以及細(xì)胞死亡。激活的補(bǔ)體系統(tǒng)還能招募中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等炎癥細(xì)胞進(jìn)一步造成周圍組織的損傷。在此過程中，一種叫C4d 的補(bǔ)體分解產(chǎn)物會結(jié)合于內(nèi)皮細(xì)胞或者基底膜上，因此，移植物中能檢測到C4d 的存在被認(rèn)為是補(bǔ)體激活的標(biāo)志，也即提示AMR 的發(fā)生。在一些情況下，抗體也能通過非補(bǔ)體依賴的途徑造成內(nèi)皮細(xì)胞損傷，這主要通過抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用(antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity，ADCC)完成。自然殺傷細(xì)胞和巨噬細(xì)胞在其中發(fā)揮了重要作用，同時也被認(rèn)為與慢性AMR 的發(fā)生有關(guān)。

2 AMR 的分類

抗體介導(dǎo)的排斥反應(yīng)包括超急性排斥反應(yīng)、急性AMR 和慢性AMR。超急性排斥反應(yīng)是最早被人們認(rèn)識的一種體液性排斥反應(yīng)［5］，是由體內(nèi)預(yù)存的高水平的DSA 介導(dǎo)，目前通過術(shù)前淋巴細(xì)胞毒交叉配合試驗的檢測能夠成功預(yù)防。急性AMR 的產(chǎn)生可以由術(shù)前預(yù)存或者術(shù)后新生的DSA 介導(dǎo)，常發(fā)生在術(shù)后幾天或者幾周時間，但理論上可以發(fā)生在術(shù)后任何時間。有文獻(xiàn)報道腎移植術(shù)后17 年發(fā)生急性AMR 的案例［6］。急性AMR 的 病理學(xué)表現(xiàn)與超急性排斥非常相似，只是程度較輕［7］。遠(yuǎn)期急性AMR 的發(fā)生常常伴有細(xì)胞性排斥反應(yīng)，原因可能是抗體的形成與類別轉(zhuǎn)換需要T 細(xì)胞的輔助，所以AMR 的發(fā)生恰恰是細(xì)胞免疫抑制不足的體現(xiàn)。由于抗體檢測技術(shù)、病理學(xué)技術(shù)的不同以及水平的差異，急性AMR 發(fā)生率的報道差異較大，致敏患者移植后急性AMR 的發(fā)生率高達(dá)55%［8］。急性AMR的預(yù)后較細(xì)胞性排斥反應(yīng)差。

慢性AMR 在移植術(shù)后幾個月至幾年開始發(fā)生，并導(dǎo)致移植物組織不可逆損傷，是造成慢性移植物失功的主要原因之一，顯著降低移植物生存率。慢性AMR 應(yīng)注意與遠(yuǎn)期急性AMR 鑒別，在慢性AMR 中，DSA 不能導(dǎo)致急性AMR，而是緩慢激活補(bǔ)體系統(tǒng)，最終導(dǎo)致與急性AMR 不同的組織損傷［9］。

3 AMR 的診斷

過去，腎移植術(shù)后AMR 的病理診斷依靠:(1)組織學(xué)上的微血管炎和移植腎腎小球病;(2)免疫組織化學(xué)提示腎小管周圍毛細(xì)血管C4d 沉積;(3)血循環(huán)中檢測到DSA。移植物組織中C4d 沉積被認(rèn)為是AMR 診斷的金標(biāo)準(zhǔn)。但是，如前所述，理論上抗體可以通過非補(bǔ)體依賴的途徑對移植物血管內(nèi)皮進(jìn)行攻擊。近年來，越來越多的中心報道存在明確的組織C4d 陰性的AMR 病例［10-12］。在2013 年Baff會議上，C4d 陰性的AMR 被正式廣泛接受，C4d 不再作為診斷AMR 的必要指標(biāo)，取而代之的是一類能顯示目前或近期抗體與內(nèi)皮細(xì)胞相互作用的證據(jù)，包括C4d 陽性、至少中度的微血管損傷或者活檢組織中提示內(nèi)皮細(xì)胞損傷的相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子升高［13］。

4 AMR 的治療

治療AMR，臨床上有多種藥物和方法可供選擇。治療策略包括:(1)抑制和清除抗體分泌細(xì)胞;(2)清除或者阻斷抗體作用途徑;(3)預(yù)防抗體介導(dǎo)的原發(fā)性和繼發(fā)性損傷。傳統(tǒng)的血漿置換、免疫吸附、免疫球蛋白輸注等方法在此不再贅述，本文主要介紹近期被認(rèn)為是治療或預(yù)防AMR 的最有效藥物。

4.1 以CD20 為靶點的藥物

利妥昔單抗(rituximab)是一種針對B 淋巴細(xì)胞表面標(biāo)志CD20 的抗體，能夠通過補(bǔ)體依賴的細(xì)胞毒作用清除B 淋巴細(xì)胞。1997 年被美國食品和藥品管理局(Food and Drug Administration，F(xiàn)DA)批準(zhǔn)用于非霍奇金淋巴瘤，1998 年開始嘗試用于移植后的淋巴增生樣疾病，隨后分別于2002 年和2004 年被用于治療肺移植和腎移植后的體液性排斥反應(yīng)。除了作為抗排斥反應(yīng)的治療藥物外，利妥昔單抗還被用于器官移植術(shù)后誘導(dǎo)治療，預(yù)防AMR 的發(fā)生。起初該藥與抗胸腺細(xì)胞球蛋白(anti-thymocyte globulin，ATG)聯(lián)合應(yīng)用，后來人們嘗試單獨應(yīng)用前者，均顯示出良好的有效性和安全性。Kohei 等［14］近期研究以B 淋巴細(xì)胞為靶點的誘導(dǎo)治療，方案為使用血漿置換與利妥昔單抗或者脾切除，能夠降低ABO 血型不相容腎移植受者術(shù)后DSA 形成和慢性AMR 的發(fā)生。術(shù)后2 年的隨訪期內(nèi)，這些患者的DSA 水平和慢性AMR 發(fā)生率甚至低于ABO 血型相容的腎移植受者。利妥昔單抗應(yīng)用的成功經(jīng)驗表明，B 淋巴細(xì)胞在移植物排斥反應(yīng)的發(fā)生、發(fā)展中起到重要的作用，也提示這種方案能夠有效延遲和預(yù)防AMR 的發(fā)生。

由于抗CD20 抗體的成功應(yīng)用，人們又開發(fā)出一些新的抗CD20 單抗，目前正在臨床試驗階段，用于治療B 細(xì)胞淋巴瘤和白血病。這些抗體包括ofatumumab、GA101、veltuzumab 等。這 些 抗 體 與CD20 分子具有更高的親和力，并且具有更強(qiáng)的針對CD20+B 淋巴細(xì)胞的ADCC 的能力。

4.2 蛋白酶體抑制劑

硼替佐米(bortezomib)是一種蛋白酶體抑制劑，能與26S 蛋白酶體的催化部位結(jié)合，抑制其分解蛋白功能。美國FDA 分別于2006 年和2008 年批準(zhǔn)其用于套細(xì)胞淋巴瘤和多發(fā)性骨髓瘤的治療。Everly 等［15］首先報道了硼替佐米用于治療抗體和細(xì)胞介導(dǎo)的排斥反應(yīng)，他們發(fā)現(xiàn)患者治療后體內(nèi)的DSA 水平顯著下降。有體內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)硼替佐米能誘導(dǎo)漿細(xì)胞凋亡，從而控制抗體產(chǎn)生［16］，但是對于其治療AMR 的有效性尚需確認(rèn)。目前硼替佐米常與血漿置換、靜脈輸注免疫球蛋白或利妥昔單抗聯(lián)用，有研究表明硼替佐米單用并不能降低DSA 水平［17］。Woodle 等［18］認(rèn)為只有早期診斷(術(shù)后6 個月內(nèi))的AMR 患者應(yīng)用硼替佐米才能達(dá)到最佳效果，而對于晚期AMR 患者應(yīng)用硼替佐米效果不佳，可能是因為后者的骨髓中已有長期存活的漿細(xì)胞。另外，硼替佐米的血漿清除速度很快，其血藥濃度在使用后30 min 內(nèi)達(dá)到高峰，但1 h 后在血液循環(huán)中就無法檢測到。這種藥代動力學(xué)和藥效動力學(xué)的特點決定了其作用的短暫性。

4.3 以B 淋巴細(xì)胞刺激因子為靶點的藥物

貝利單抗(belimumab)是被研發(fā)出來作用于B淋巴細(xì)胞刺激因子的單抗藥物，能夠阻斷B 淋巴細(xì)胞激活，減少抗體形成。2011 年被美國FDA 批準(zhǔn)用于活動性系統(tǒng)性紅斑狼瘡，這是自1955 年以來被FDA 批準(zhǔn)用于治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的首種藥物。由于其治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡療效確切，現(xiàn)在多項研究開始驗證其在其他B 淋巴細(xì)胞或抗體相關(guān)性疾病中的效果，如膜性腎病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性硬化、韋格納肉芽腫等。目前有關(guān)貝利單抗預(yù)防腎移植術(shù)后排斥反應(yīng)效果的臨床試驗正在進(jìn)行。

4.4 以CD40 為靶點的藥物

ASKP1240 與dacetuzumab 是人源化的抗CD40單抗，能阻斷CD40-CD154 協(xié)同刺激通路。阻斷該通路一直是器官移植領(lǐng)域抑制免疫反應(yīng)和誘導(dǎo)免疫耐受的策略。目前的數(shù)據(jù)顯示，單用ASKP1240 半年能夠有效抑制靈長類動物肝移植后的細(xì)胞和體液免疫，從而預(yù)防排斥反應(yīng)［19］。目前ASKP1240 在腎移植受者中的應(yīng)用正處于臨床試驗階段。

4.5 以CD19 為靶點的藥物

CD19 是細(xì)胞表面的膜抗原，其表達(dá)較CD20 更為廣泛，存在于從祖B 淋巴細(xì)胞到早期漿細(xì)胞表面的所有B 淋巴細(xì)胞系成員細(xì)胞膜上。以CD20 為靶點的利妥昔單抗能夠通過單核細(xì)胞介導(dǎo)的抗體依賴的細(xì)胞毒作用清除成熟B 淋巴細(xì)胞，但是不能有效清除前B 淋巴細(xì)胞和未成熟B 淋巴細(xì)胞。以CD19 為靶點的免疫治療能治療各種前B 淋巴細(xì)胞相關(guān)和漿母細(xì)胞相關(guān)的惡性腫瘤以及移植后體液性排斥反應(yīng)。此外，與抗CD20 單抗不同，抗CD19 單抗除了通過清除成熟B 淋巴細(xì)胞而減少自身免疫性T 細(xì)胞的激活外，還能夠在B 淋巴細(xì)胞早期發(fā)育階段清除自身免疫性B 淋巴細(xì)胞克隆產(chǎn)生，重置B 淋巴細(xì)胞發(fā)育過程，從而減少自身免疫性［20］。目前已有臨床研究正在觀察抗CD19 單抗治療B 淋巴細(xì)胞惡性腫瘤的效果。這些抗CD19 制劑包括Blinatumomab (MT103)、SAR3419、MEDI-551。Blinatumomab［21］是一種人工構(gòu)建的單克隆抗體，具有2 個抗原結(jié)合部位，1 個能與T 淋巴細(xì)胞表面的CD3 結(jié)合，另1 個與B 淋巴細(xì)胞表面的CD19結(jié)合，通過該抗體將T 淋巴細(xì)胞與B 淋巴細(xì)胞連接，能夠增加T 淋巴細(xì)胞對B 淋巴細(xì)胞的細(xì)胞毒作用。一旦這些制劑被證明能夠有效清除B 淋巴細(xì)胞，將很快用于臨床移植受者。

4.6 以補(bǔ)體蛋白C5 為靶點的藥物

依庫珠單抗(eculizumab)是一種人源化的單克隆抗體，作用于補(bǔ)體蛋白C5，能夠阻止補(bǔ)體膜攻擊復(fù)合物C5b-9 的形成，抑制ADCC 反應(yīng)。依庫珠單抗于2007 年被美國FDA 批準(zhǔn)用于治療陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥，2011 年批準(zhǔn)用于非典型溶血性尿毒癥綜合征，兩種疾病都以補(bǔ)體介導(dǎo)的溶血反應(yīng)為特點。Stegall 等［22］報道了使用依庫珠單抗抑制補(bǔ)體并聯(lián)合其他脫敏療法治療致敏患者腎移植術(shù)后AMR。Biglarnia 等［23］將依庫珠單抗作為抗排斥方案的一部分，治療ABO 血型不相容胰腎聯(lián)合移植術(shù)后排斥反應(yīng)，顯示出明顯的逆轉(zhuǎn)嚴(yán)重補(bǔ)體激活的療效。有關(guān)依庫珠單抗預(yù)防和治療腎移植術(shù)后AMR 的多項臨床對照試驗也正在進(jìn)行中。

4.7 C1(酯酶)抑制因子

C1(酯酶)抑制因子是一種蛋白酶抑制劑，其主要功能是抑制補(bǔ)體系統(tǒng)。2008 年美國FDA 批準(zhǔn)Cinryze(C1 抑制因子)用于青少年和成人遺傳性血管性水腫(C1 抑制因子缺陷疾病)的常規(guī)預(yù)防性治療。C1 抑制因子預(yù)防AMR 的有效性已經(jīng)被體外實驗和動物實驗證實［24］。有兩項C1 抑制因子預(yù)防和治療AMR 的臨床試驗正在進(jìn)行中。

5 AMR 的預(yù)防

一項國際合作研究分析了來自36 個中心的4 763 例器官移植受者資料，發(fā)現(xiàn)移植術(shù)后抗HLA抗體陽性率較高，腎移植高達(dá)20. 9%，肝移植為19.3%，心臟移植為22. 8%，肺移植為14. 2%［3］。另一項5 年的前瞻性研究隨訪了1 014 例腎移植受者，發(fā)現(xiàn)DSA 陽性受者移植物存活率顯著低于DSA 陰性受者(19%和83%)。即使是移植后晚期形成的抗HLA 抗體，也與移植物存活率的降低有相關(guān)性［25］。不僅如此，Terasaki 等［26］還證明了移植后DSA 與移植物失功存在明顯的因果關(guān)系。這些研究結(jié)果提示移植后抗HLA 抗體應(yīng)作為常規(guī)檢測項目，有助于提前發(fā)現(xiàn)AMR 并給予預(yù)防性處理。

目前對DSA 陽性的無癥狀受者是否需要治療尚未達(dá)成共識。在一項多中心研究中，所有帶功能移植物受者前瞻性檢測抗HLA 抗體，4 年后發(fā)現(xiàn)DSA 陰性受者移植物存活率為81%，DSA 陽性受者生存率只有58%［27］。類似的結(jié)果在先前的其他研究中也有報道。這些發(fā)現(xiàn)強(qiáng)烈支持一個觀點，即DSA 陽性無癥狀受者需要進(jìn)行相應(yīng)的抑制或清除抗體以及抗體分泌細(xì)胞的治療，預(yù)防抗體介導(dǎo)的組織損傷應(yīng)該能夠促進(jìn)移植物長期存活。目前，正在進(jìn)行以各種DSA 為靶點的治療方案對于遠(yuǎn)期移植物存活效果的前瞻性臨床試驗。值得一提的是，Luminex? 等技術(shù)顯著提高了DSA 檢測的特異性和敏感性，因此應(yīng)對其陽性值的界定、抗體亞型、結(jié)合補(bǔ)體能力以及抗原特異性(針對完整抗原還是變性抗原)等方面進(jìn)行更全面深入的評價，才能對DSA誘發(fā)的AMR 對移植物長期存活的影響做出更客觀的認(rèn)識。

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