關于Th17/IL-17與氣道變應性疾病相關研究

許平

關于Th17/IL-17與氣道變應性疾病相關研究

許平

流行病學調查顯示，最近幾十年，世界范圍內呼吸氣道變應性疾病發(fā)病率逐年推高，已逐漸成為影響人民身心健康的重要問題。呼吸氣道變應性疾病病因復雜、發(fā)病機制尚未明確。而Th17/IL-17的出現(xiàn)為我們探索變應性疾病免疫機制開辟新視野。伴隨著Th17/IL-17致炎作用的發(fā)現(xiàn)及其機制的明確，專家學者們逐漸對氣道變應性疾病的發(fā)生發(fā)展擁有了更加全面的認識。本文就Th17/IL-17與變應性疾病的關系研究做一綜述。

氣道變應性疾病；自身免疫病；過敏性鼻炎；哮喘；白介素17；Th1/Th2

氣道變應性疾病是一種由嗜酸性粒細胞、肥大細胞、淋巴細胞、氣道上皮細胞等多種炎性細胞共同參與的氣道免疫性疾病，近些年變應性疾病所表現(xiàn)的高發(fā)病率、發(fā)病率趨勢已引起學者們的廣泛關注。在世界范圍內，變應性鼻炎(AR)，其患病率高達10%～20%，發(fā)病率逐年推高[1]。另外全球范圍內哮喘發(fā)病人群數(shù)量也在持續(xù)上漲，發(fā)達國家甚至已達33%[2]。氣道變應性疾病對健康的危害已成為影響人們正常生活質量的一個重要問題。

氣道變應性疾病發(fā)病與遺傳背景和環(huán)境因素密切相關，病因復雜、尚未明確。氣道變應性疾病的臨床藥理治療(如糖皮質激素長效β2受體激動劑、白三烯受體拮抗劑)，只能是控制和緩解變應性疾病的癥狀，卻未能達到長期根治效果。

因此關于氣道變應性疾病發(fā)病機制的研究一直受國內外學者所關注。其中Th1/Th2細胞失衡被認為是最為經(jīng)典AAD病理機制假說，假說認為來源于共同前體的Th1和Th2之間在免疫學功能和性質上具有相互制約、相互拮抗的特性。

正常情況下，Th1細胞分泌IFN-y、IL-2等細胞因子，參與細胞免疫，對細胞內病原體的清除發(fā)揮防御作用。IFN-Y等Th1細胞因子，能促進天然T細胞向Th1的分化，抑制Th2細胞分化，維持Th1/Th2細胞的平衡，減少局部炎癥細胞的浸潤，進而抑制變應性疾病的發(fā)生發(fā)展。而Th1/Th2失衡是變應性疾病的基本病理特征，AAD患者病理表現(xiàn)為Th2細胞功能亢進以及Th1細胞功能受抑制，Th2型細胞炎癥因子如IL-4，IL-5，IL-9和IL-13等過度釋放，促進B細胞的大量增殖及TgE抗體的過量生產(chǎn)，進而引發(fā)Th2型相關組織損傷及過敏性炎癥反應。

隨著免疫調節(jié)機制研究的深入，學者們逐漸意識到簡單的Th1/Th2失衡已不足以解釋AAD的發(fā)病。Th17是一種新近發(fā)現(xiàn)的不同于Th1、Th2的輔助細胞亞群，有自己特征性的分化機制、表型和功能，并以分泌IL-17為特征。研究深入，Th17作為一重要T細胞亞型與變應性疾病及自身免疫病炎癥的發(fā)生發(fā)展具有明確的相關性。Th17/IL-17的發(fā)現(xiàn)為探索變應性疾病免疫機制的開辟新視野。本文就Th17/IL-17與變應性疾病的關系研究做一綜述。

1 Th17/IL-17及其促炎機制

1986年，Mosmann等根據(jù)激活和分化以及分泌的細胞因子的不同，將輔助性T細胞分為Th1和Th2兩個亞群細胞[3]。2005年國外學者Dong和casey發(fā)現(xiàn)了一群新型的輔助T細胞類群，可以特征性的大量分泌IL-17，因此被命名為Th17[4-5]。隨著研究深入，Th17與變應性疾病的關系也正逐漸被學者們所認識。研究發(fā)現(xiàn)，無論是Th1、Th2細胞還是Th17細胞同樣來自一共同前提Th0細胞，在特定的免疫環(huán)境的誘導下，Th0分化成不同的T細胞亞型。當周圍環(huán)境存在IL-12或IL-4時，Th0分別易于向Th1、Th2方向轉化，而免疫環(huán)境中IL-23能夠誘導Th0則向T17方向轉化。另外Th1細胞分泌的IFN-Y以及Th2細胞所分泌的IL-4都會對Th17的分化有明顯的抑制作用。因此，免疫細胞發(fā)揮其細胞生物學功能一般是通過其細胞因子共同參與完成。IL-17作為Th17細胞特異性細胞因子而受關注。迄今為止，IL-17已被發(fā)現(xiàn)有IL-17A、IL-17B、IL-17C、IL-17D、IL-17E和IL-17F等六個家族成員[6]。IL-17是IL-17家族的原型，與IL-17F有約50%同源性，而且其編碼基因定位于同一條染色體上。IL-17 B～E與IL-17同源性相對較差，而且定位在不同的染色體上。IL-17A、IL-17E及IL-17F是重要的促炎癥因子。IL-17通常以同源二聚體或異源二聚體形式行生物學活動[7]。IL-17RA與IL-17RC受體復合體通常為細胞因子IL-17A與IL-17F的最主要作用靶點[8]。IL-17RA分布廣泛，而IL-17A的主要效應細胞則是表皮細胞、內皮細胞和成纖維細胞。IL-17F與IL-17A同源性較高，其生物學功能也很相似。IL-17A和IL-17F誘導氣道成纖維細胞和上皮細胞表達IL-6、IL-8、TGF-P及ICAM-1等促炎因子，間接促進中性粒細胞在氣道的募集，導致炎性細胞浸潤引起慢性炎癥反應。IL-17E機體表達相對較低，但可以誘導Th2細胞及嗜酸性粒細胞(EOS)的增殖，介導中性粒細胞氣道內聚及促進炎癥反應。

2 IL-17與氣道變應性疾病的相關研究

大量研究證實Th17細胞與IL-17共同參與了變應性疾病發(fā)病進程，兩者的相互作用與變應性疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關。Th17特異產(chǎn)生的IL-17，可激活支氣管上皮細胞、成纖維細胞和血管內皮細胞，分泌IL-6、IL-8、粒細胞集落剌激因子(G-CSF)、前列腺素E2、粘附分子(ICAM-l)等多種炎癥因子，誘導中性粒細胞在局部的募集和活化，導致多種炎癥反應。另外IL-17可以引起嗜酸粒細胞增殖及誘導氣道上皮細胞粘蛋白的過度表達及黏液分泌，催促變應性疾病進展。

早在1999年，Laan M等人首次發(fā)現(xiàn)大鼠的支氣管肺泡內的IL-17能夠募集中性粒細胞，進而引發(fā)肺部炎癥[9]。隨后Ye P等人研究報道表達過量的IL-17還能激發(fā)巨細胞炎性蛋白-2(MIP-2)和集落刺激因子(G-CSF)的表達分泌，參與炎癥反應[10]。Iwakure Y等人研究哮喘小鼠模型發(fā)現(xiàn)，IL-17的中性粒細胞和嗜酸粒細胞募集效應與IL-17受體之間有明確相關性，IL-17受體的缺陷小鼠，其氣道內炎癥反應相應減輕[11]。另有國外學者動物實驗發(fā)現(xiàn)，模型小鼠通過過敏原連續(xù)刺激，誘發(fā)哮喘致敏效應后，肺組織IL-17 mRNA表達水平明顯增高，伴有大量炎癥細胞浸潤[12]。進一步研究發(fā)現(xiàn)，利用人類重組IL-17額外干預刺激大鼠呼吸氣道之后，灌洗液內炎癥細胞數(shù)量會顯著增多。這樣，IL-17的炎癥細胞募集誘導及其氣道炎癥浸潤催促效應得到進一步確實[13]。

有學者通過對氣道變應性小鼠模型研究發(fā)現(xiàn)，小鼠血清IL-17的表達量與其氣道變應炎癥反應程度及IgE的含量呈明顯正相關性，提示細胞因子IL-17和IgE可能共同參與了氣道變應性炎癥的進展[14-15]。同時，學者們通過臨床研究發(fā)現(xiàn)，相較普通對照組人群，變應性鼻炎以及哮喘患者血清中IL-17和IgE表達量顯著增高，且兩者表達趨勢相一致[16-17]。另外，一些其他相關研究同樣發(fā)現(xiàn)，哮喘患者的痰液及支氣管肺泡灌洗液甚至支氣管黏膜中IL-17表達水平較正常人水平均有明顯增高，與炎癥反應程度表現(xiàn)相一致[18-20]。

越來越大的研究證實，IL-17的過度表達與氣道變應性疾病密切相關。IL-17不但能夠通過刺激機體固有免疫應答介導中性粒細胞募集促發(fā)肺部炎性反應，而且誘導中性粒細胞、成纖維細胞、嗜酸粒細胞等多種炎癥細胞的成熟和分泌，在變應性氣道炎癥、氣道高反應性及氣道重構中發(fā)揮著重要的作用。

3 展望

Th17細胞作為近些年新發(fā)現(xiàn)的CD4+效應T細胞亞群，其生物學特性及其功能逐漸為人們所認識和熟知。另外，在經(jīng)典免疫Th1/Th2失衡學說基礎之上，Th17的發(fā)現(xiàn)為學者們探索研究變應性疾病的拓展了一條新的研究方向，促使專家學者從全新角度重新審視和看待變應性疾病或自身免疫。隨著研究的深入，對Th17/IL-17的免疫功能探索研究，將有助于明確各淋巴亞群(如Th1/Th2、Th17/Treg)之間的平衡機制和作用關系，促進研究者們對機體免疫系統(tǒng)獲得一個全新全面的認識，為今后制定變應性疾病或自身免疫疾病的防治策略奠定好理論依據(jù)。

[1]程雷，張羅.變應性鼻炎及其對哮喘的影響(ARIA)2010年修訂版解讀[J].中華耳鼻咽喉頭頸外科雜志，2011，46(5)：437-440.

[2]陳育智.中國兒童哮喘防治近況[J].中華兒科雜志，2004，42(2)：81-82.

[3]Mosmann TR，Coffman RL.TH1 and TH2 cells：different patternsof lymphokine secretion lead to differentfunctional properties[J].Annualreview ofimmunology，1989，7(1)：145-73.

[4]Harrington LE，Hatton RD，Mabgan PR，et al.Interleukin 17-producing CD4+effector T cells develop via a lineage distinct from the T helper type 1 and 2 lineages[J].Nature immunology，2005，6(11)：1123-1132.

[5]Park H，Li Z，Yang XO，et al.A distinct lineage of CD4 T cells regulates tissue inflammation by producing interleukin 17[J].Nature immunology，2005，6(11)：1133-1141.

[6]Gaffen SL.Structure and signalling in the IL-17 receptor family[J].Nature Reviews Immunology，2009，9(8)：556-67.

[7]Chang SH，Dong C.IL-17F：regulation，signaling and function in inflammation[J].Cytokine，2009，46(1)：7-11.

[8]Toy D，Kugler D，Wolfson M，et al.Cutting edge：interleukin 17 signalsthrough a heteromeric receptorcomplex[J].The Journal of Immunology，2006，177(1)：36-39.

[9]Laan M，CuiZH，HoshinoH，etal.Neutrophilrecruitment by human IL-17 via CXC chemokine release in the airways[J].The Journal of Immunology，1999，162(4)：2347-2352.

[10]Ye P，Rodriguez FH，Kanaly S，et al.Requirement of interleukin 17 receptor signaling for lung CXC chemokine and granulocyte colony-stimulating factor expression，neutrophil recruitment，and host defense[J].The Journal of experimental medicine，2001，194(4)：519-528.

[11]Iwakura Y，Ishigame H.The IL-23/IL-17 axis in inflammation[J].The Journal of clinical investigation，2006，116(5)：1218-1222.

[12]Miyamoto M，Prause O，SJ strand M，etal.Endogenous IL-17 as a mediatorof neutrophil recruitment caused by endotoxin exposure in mouse airways[J].The Journal of Immunology，2003，170(9)：4665-4672.

[13]Park SJ，Lee YC.Interleukin-17 regulation：an attractive therapeutic approach forasthma[J].Respiratory research，2010，11(1)：78.

[14]吳革平，章如新，溫武，等.地塞米松對實驗性變應性鼻炎動物血清IgE，IL-4和IL-17含量影響的實驗研究[J].中國中西醫(yī)結合耳鼻咽喉科雜志，2006，14(2)：69-72.

[15]王建利.哮喘小鼠血清IL-17與IGE的變化及相關性分析[D].大連醫(yī)科大學，2011.

[16]馬春艷，王鑫，寧立華，等.血清白細胞介素-17、白三烯B4及IgE水平在哮喘患兒中的表達及意義[J].國際兒科學雜志ISTIC，2012，39(4)：428-431

[17]阮光強，馬敬偉，馬海燕.支氣管哮喘患者血清IL-17，IFN-Y及IgE水平變化及臨床意義[J].中國當代醫(yī)藥，2012，19(8)：83.

[18]Chakir J，Shannon J，Molet S，et al.Airway remodeling-associated mediatorsin moderateto severeasthma：effectof steroids on TGF-β，IL-11，IL-17，and type I and type III collagen expression [J].Journalof Allergy and Clinical Immunology，2003，111(6)：1293-1298.

[19]Sun YC，Zhou QT，Yao WZ.Sputum interleukin-17 is increased and associated with airway neutrophilia in patients with severe asthma [J].Chinese medical journal，2005，118(11)：953-956.

[20]BullensD，Truyen E，CoteurL，etal.IL-17 mRNA in sputum of asthmatic patients：linking T cell driven inflammation and granulocytic influx[J].Respir Res，2006，7(1)：135.

The epidemiological surveys demonstrate that in recent decades the incidence of respiratory airway allergic diseases worldwide has been on the increase year by year，which has gradually become one serious problem that affect people's physical and mental health.The causes of this disease are complicated and the pathogenesis is unclear up to now.However，the discovery of Th17/IL-17 expands the new vision to explore the immune mechanism of allergic diseases.With the discovery of inflammatory function of Th17/IL-17 and its mechanisms being gradually clear，experts and scholars are getting more comprehensive understanding about the occurrence and development of airway allergic diseases(AAD).The article makes an overview on the relationship between Th17/IL-17 and allergic diseases.

Airway allergic disease；Autoimmune disease；Allergic rhinitis；Asthma；Th17/IL-17；Th1/Th2

2014-09-09)

1005-619X(2015)01-0024-03

10.13517/j.cnki.ccm.2015.01.008

266071濟南軍區(qū)青島第二療養(yǎng)院耳鼻喉科