帕金森病發病機制的研究現狀

趙鵬 郜靜 李芳

帕金森病發病機制的研究現狀

趙鵬 郜靜 李芳

帕金森病是由多種因素共同作用而導致的神經變性疾病，其發病機制至今尚未明確，目前較為流行的假說有環境因素、遺傳基因、氧化應激、線粒體功能異常、免疫因素等，現就近幾年國內外有關其發病機制的研究進展進行綜述。

帕金森?。话l病機制；免疫因素；遺傳因素

帕金森病(Parkinson disease，PD)又名震顫性麻痹，臨床上以靜止性震顫、肌張力強直、動作緩慢和運動障礙為主要表現。帕金森病是一種常見于中老年人群中的第二大中樞神經系統退行性疾病，主要影響50歲以上的中老年人，隨著年齡的增加，患病率與發病率也隨之遞增[1]。該病呈緩慢進展性發展，主要以中腦黑質致密部(substantia nigra parscompacta，SNpc)多巴胺神經元退行性變和Lewy小體生成為主要病理特征[2]，最終導致紋狀體中多巴胺水平下降，從而使整個基底神經節環路功能改變。根據流行病學調查，隨著人口老齡化、遺傳、環境等因素的影響，帕金森病在美國未來20年里的患病率將會增加1倍，進而也加重了人們的生活和醫療負擔[3]。

1 年齡與環境因素

國內外許多流行病學調查研究顯示，年齡因素可能是帕金森病的危險因素之一，Tamas A等[4]通過研究不同年齡段帕金森病鼠模型的異常行為而發現。環境因素導致帕金森病的學說最早起自于1983年。MPTP是目前研究最多的環境毒性物質，MPTP在腦內經單胺氧化酶B(MAO-B)作用后，代謝成1-甲基4-苯基吡啶離子(MPP+)活性物質。MPP+經多巴胺轉運體進入神經元中，通過抑制線粒體呼吸鏈復合體Ⅰ的功能，導致線粒體功能障礙和神經元死亡。同時，MPP+與囊泡單胺轉運體2高度結合而轉運至多巴胺能神經元囊泡中，引起胞質中的多巴胺再分布，從而增加多巴胺依賴性氧化應激。

目前研究發現，自然界中存在一些物質如四氫異喹啉復合物、β-咔啉(β-carbo-line)衍生物、殺蟲劑，特別是魚藤酮和百草枯與MPP+結構相似，是一種廣泛的線粒體復合酶 抑制劑。國外學者的研究表明，雙硫氨基甲酸酯和二乙基雙硫氨基甲酸酯能增加MPTP的毒性[5]。另有研究發現，茶葉和水果中含有一天然親脂性線粒體復合酶 抑制劑，Champy PH等人[6]將番荔枝素(annonacin)注射到大鼠體內，通過誘導黑質多巴胺能神經元變性而證實。

2 遺傳致病因素

近年來隨著遺傳學的深入研究，越來越多的帕金森病致病基因被發現，人們意識到遺傳因素可能在帕金森病中起著重要的作用。目前已經發現5%～10%的患者有家族性遺傳特征[7]，部分家族性帕金森病與單基因突變密切相關，如Parkin、DJ-1、LRRK2、ATP-13A2等基因[8]。迄今，帕金森病已被人們定位了16個遺傳易感位點，克隆了11個致病基因[9]，目前發現與帕金森病明確相關的致病 基 因 有 a-synuclein(PARK1)、Parkin(PARK2)、SNCA、NCH-L1、NURR1、DJ-1、PINK1和 LRRK2。a-synulein基因突變能導致a-synulein蛋白初原纖維形成，一方面通過改變a-synulein蛋白質結構，發生泛素-蛋白質體系功能紊亂，并同時形成Lewy小體，最終導致神經元變性；另一方面通過損傷線粒體膜，從而使跨膜電勢擴散和凋亡前因子釋放，進而促使神經細胞凋亡[10]。Parkin蛋白是泛素蛋白酶系統的重要組成部分，parkin基因突變可使其喪失泛素蛋白連接酶活性，從而使有害蛋白質在細胞內異常堆積，最終導致多巴胺能細胞死亡。LRRK2基因突變主要是增強GTP酶和酪氨酸激酶活性，引起ROC結構域和WD-40結構域改變，最終導致病變；另外，LRRK2基因通過參與a-synulein基因的聚集而致病。

3 氧化應激與線粒體功能障礙

機體在代謝過程中可產生帶有不成對電子的活性氧物質(ROS)，在帕金森病的發病過程中，氧化應激與活性氧過度產生有密切關系。活性氧物質可激活p38促分裂蛋白激酶和c-Jun氨基端激酶(JNK)[11]，引起線粒體釋放細胞色素C增加，細胞色素C與其他蛋白共同作用激活蛋白酶級聯反應，如caspase3、caspase9，水解一系列底物，最終導致細胞凋亡。氧化應激可激活前凋亡蛋白Bax的表達，導致線粒體膜通透性增高，并釋放出凋亡誘導因子(AIF)[12]，從而引起DNA降解和染色質凝縮。

細胞能量來源的主要場所是線粒體，由5個呼吸鏈復合物來完成其功能。活性離子MPP+主要通過抑制線粒體呼吸鏈complexⅠ，使細胞內ADP生成ATP明顯下降，最終因能量缺乏而導致細胞死亡。線粒體功能障礙與氧化應激互相影響、互為因果，complexⅠ功能缺陷使活性氧物質增加，導致細胞內脂質蛋白質、DNA氧化損傷加重，從而引起跨膜電位改變、內膜去極化、外膜通透性增加、細胞色素C及凋亡誘導因子釋放，進而促使細胞凋亡。另一方面，氧化應激產生的大量活性氧物質可損傷線粒體complexⅠ。目前體內外實驗研究表明，線粒體復合體 活性抑制還能導致a-synulein蛋白聚集及陽性包涵體產生[13]。

4 蛋白質組學

近幾年來，隨著對帕金森病機制的深入研究，蛋白質領域得到了迅速發展。目前研究中，與帕金森病發病密切相關的蛋白質是a-synulein蛋白。由于Lewy小體是帕金森病病理改變的重要標志物，而a-synulein蛋白又是Lewy小體的主要組成成分。有研究發現，異常蛋白質在細胞內的聚集，可能通過抑制c-Jun氨基端激酶(JNK)去磷酸化而導致帕金森病或其他神經系統疾病[14]。還有研究顯示，帕金森病患者都存在泛素-蛋白酶體系統損害引起的細胞內蛋白質聚集，外周血蛋白酶體活性下降，caspase3和caspase9蛋白活性升高[15]。

5 免疫異常

近年來，許多研究結果表明在帕金森病的發生、發展中，中樞神經系統免疫異常尤其是體液免疫和炎癥反應起了重要作用，主要表現為小膠質細胞的過度激活。靜息狀態下小膠質細胞呈特征性的分枝狀，激活狀態呈阿米巴樣。小膠質細胞激活后可促進反應性氧化物(H2O2、O2-、NO、OH-等)和 毒 性 細 胞 因 子 (TNF-α、IL-1β、PGE2、IL-6、IFN-γ等)的釋放[16]，引起氧化應激和線粒體功能障礙，進一步加重多巴胺能神經元死亡。同時，小膠質細胞激活還可增加細胞內金屬基質蛋白酶的表達量，進而通過降解細胞外基質成分，最終破壞神經元膜結構和功能。

帕金森病的主要病理改變是Lewy小體的形成，而Lewy小體的主要成分是a-synulein蛋白。小膠質細胞通過吞噬受損多巴胺能神經元釋放的a-synulein蛋白而發生激活[17]，從而進一步加重帕金森病的發生、發展。有研究表明，細菌內毒素脂多糖(LPS)可明顯激活小膠質細胞，產生一系列免疫炎性和神經毒性因子[18]。另有研究發現，某些重金屬、內外源性化學物質、死亡或損傷的神經元、細胞因子等都能直接或間接誘導小膠質細胞的增生、活化，使其形態發生明顯的活化改變，釋放出大量自由基和免疫炎性因子，進而損傷神經元細胞。

6 其他因素

目前研究中，常見的興奮性氨基酸(excitatory amino acid，EAA)包 括 谷 氨 酸 (Glu)和 天 冬 氨 酸(Asp)，尤其是谷氨酸參與著線粒體內重要的能量代謝過程，并具有興奮性神經毒性作用。這種興奮性神經毒性已被國外學者在帕金森病鼠模型中得到證實[19]。

近年許多研究發現，在帕金森病鼠模型的黑質紋狀體區可見白細胞介素-1β(IL-1β)及腫瘤壞死因子-α(TNF-α)等炎性細胞因子含量較正常對照組明顯升高。這些炎性細胞因子主要存在于激活的小膠質細胞上，且其表達量與多巴胺神經元細胞的丟失呈正相關[20-21]。

7 展望

綜上所述，由于帕金森病的發病機制十分復雜，目前仍不是很清楚，治療上還處在無法根治階段。帕金森病是嚴重影響中老年人健康和生活的一種神經系統變性疾病，因此，全面闡明其發病機制及尋找有效治療藥物或新的治療方法將是一個長期的過程。雖然目前對各種機制的具體環節和機制間錯綜復雜的作用缺乏確切的了解，但免疫機制的發現使我們對帕金森病機制有了新的進一步理解。因此，我們有望以抑制免疫反應作為藥物治療的靶點，為盡早實現根本治愈的目的提供新的思路。

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Parkinson's disease(PD)is a neurodegenerative disease caused by a variety of factors whose pathogenesis still remains unclear so far.More popular hypothesis at present include environmental factors，genetic genes，oxidative stress，mitochondrial dysfunction，immune factors and so on.This article reviews the research progress of Parkinson's disease about its pathogenesis both at home and abroad in recent years.

Parkinson's disease；Pathogenesis；Immune factors；Genetic factor

1005-619X(2015)08-0806-03

10.13517/j.cnki.ccm.2015.08.008

075100 河北北方學院附屬第二醫院

2015-05-26)