經顱磁刺激在孤獨癥譜系障礙患者中的應用進展

樊越波

孤獨癥譜系障礙(Autism Spectrum Disorders，ASD)，簡稱孤獨癥，作為一種廣泛性發育障礙，是異常神經發育的結果，但是病因仍然不明。最近，有研究者開始關注異常的皮層興奮性和可塑性在孤獨癥病因學中的重要意義。研究發現孤獨癥與大腦微型柱的異常有關[1]，孤獨癥個體大腦微型柱更窄，數量更多，這樣可能會導致微型柱神經環路的過度興奮，破壞了皮層興奮和抑制的平衡，影響微型柱活動的功能特異性。這個發現可以解釋孤獨癥的一些癥狀，例如癲癇發病率的增加和聽覺-觸覺的過度敏感[1]。通過尸體解剖研究發現，孤獨癥大腦微型柱異常表現最明顯的就是在前額葉區域[2]。微型柱異?？梢越忉尙F有的一些孤獨癥理論模型，特別是孤獨癥大腦神經連接性異常模型的一些觀點，該模型認為孤獨癥的某些癥狀可以用大腦神經網絡結構和功能的異常來解釋。目前的研究發現，孤獨癥患者的大腦局部皮層的連接性較高，皮層間的連接性較低這兩種情況同時存在，大腦對信息的選擇性降低。此外，由于對輸入的有用信息和干擾信息不能區分，又使得孤獨癥患者在結構和功能連接性方面的異常強化。而大量較小的微型柱將結合成協調興奮性活動的分散的、獨立的島，這些島將成為潛在的病灶，促使大腦聚焦于局部細節而不是關注整體[3]。

隨著微型柱理論在孤獨癥病理學研究中越來越受重視，經顱磁刺激(transcranial magnetic stimulation, TMS)技術開始成為研究者探索的重要工具。它的理論基礎是法拉第電磁感應原理，裝置包括兩個主要部分：作為能源的儲存電荷的電容器和用于傳遞能量的位于刺激線圈中的感應器。利用通電線圈產生變化的磁場，經顱磁刺激可以以非侵入的方式無衰減地透過頭皮、顱骨和腦組織，并在腦內產生反向感生電流，從而刺激皮層神經元和皮層聯絡細胞，改變皮層電活動進而影響神經或精神活動，它可以無創傷地在皮層產生可傳導性電流，從而對刺激位點或有突觸聯系的遠處皮層興奮性產生抑制或易化。但是，產生何種影響取決于多種因素，例如線圈的形狀，方向，神經元的密度以及神經軸突、樹突的方向。其最終效應既可以引起暫時的大腦功能的興奮或抑制，也可以引起長時程的皮層可塑性的調節[4]。TMS在孤獨癥研究中應用從簡單的測量孤獨癥的皮層興奮性，到利用TMS進行孤獨癥癥狀的干預探索，取得了一些開拓性的成果。但是當前的研究尚處于較初級的階段，還存在著許多的問題，阻礙了經顱磁刺激技術潛能的發揮。本文將先綜述以往研究的成果，在此基礎上分析研究中存在的不足，并思考未來研究的發展方向。

1 基礎研究

作用于初級運動皮層的TMS能夠在對側肌肉產生肌電反應，利用肌電圖儀(electromyography, EMG)可以測量到相應的運動誘發電位(motor evoked potentials, MEP)。利用這個原理，通過單脈沖刺激(single TMS)和成對脈沖刺激(paired TMS)的模式，運用單一或者成對出現的脈沖刺激，測量運動誘發電位、運動閾值和兩次刺激后運動誘發電位的變化，研究者可以比較孤獨癥與典型發育個體在皮層興奮性和可塑性上的差異。

1.1 皮層興奮性的研究 研究表明孤獨癥的運動閾值、皮層興奮性與典型發育個體沒有顯著差異，顯示出正常的模式，僅有兩個研究報告了不一致的結果。Enticott等[5]發現高功能孤獨癥的運動閾值顯著高于典型發育個體，在短時程皮層內抑制條件下發現運動誘發電位顯著高于阿斯伯格綜合征和典型發育個體，皮層抑制功能存在異常，而Oberman等[6]的研究中發現，孤獨癥被試中，只有兩名被試在不同的條件下顯示出異常的反應，表現為運動誘發電位的變化小于對照組，表明孤獨癥皮層興奮性異常確實存在，但并不是一個廣泛性的損傷。Enticott等[7]發現，孤獨癥與典型發育個體在皮層興奮性上沒有顯著的差異，但是語言發展遲緩的孤獨癥個體的運動誘發電位的變化小于語言正常的孤獨癥個體，皮層抑制性存在顯著異常，研究者推測孤獨癥皮層興奮性與語言發展有關，但是2組被試間語言能力的差異并不顯著，因此仍然需要更多的研究支持。

1.2 皮層可塑性的研究 皮層的可塑性是神經元改變、重組它們在結構和功能上的連接，以反饋環境輸入的能力，對于保持正常的生理興奮性水平至關重要[8]。Oberman等[6,9]的兩個研究利用短陣快速脈沖刺激(Theta Burst Stimulation，TBS)模式，發現孤獨癥個體在接受刺激后，運動誘發電位的變化幅度更大，持續時間更長，顯示出可塑性的異常，表現為皮層的超塑性。Oberman[9]在研究中希望以此作為孤獨癥診斷的一個指標，發現具有較高的敏感性，但是由于未考慮其它的精神疾病，還需更多研究的支持。而Jung[10]采用了另外一種TMS研究模式-配對聯合刺激(paired associative stimulation，PAS)，發現了相反的結果，孤獨癥被試沒有表現出與對照組類似的運動誘發電位的顯著提高，也沒有在孤獨癥被試中發現病理性體感誘發電位，研究者推論孤獨癥被試的皮層可塑性受到損傷。

1.3 鏡像系統的研究 研究者認為鏡像系統的損傷，導致孤獨癥個體不能理解他人的心理狀態，因而導致社交缺陷等核心癥狀的出現，研究中讓孤獨癥觀看手和物體互動或者手部疼痛的視頻[11-13]，運用TMS比較運動誘發電位的變化。三篇研究首先都發現，孤獨癥個體基線水平的運動誘發電位沒有顯著的異常，但在觀看視頻過程中，相比典型發育個體，孤獨癥個體運動誘發電位顯著降低，這種降低與孤獨癥的社交缺陷成正比。Minio[13]發現孤獨癥個體對他人疼痛的反應只與自我喚醒水平相關，證明了孤獨癥中存在非廣泛性的鏡像系統損傷。Rubenstein等[14]指出，微型柱所導致的皮層興奮性和可塑性的異常只出現在某些孤獨癥中，這可以較好的解釋現有研究中出現的異質性結果。由于孤獨癥是一種譜系障礙，個體之間的差異很大，很難獲得一致的結果。但是根據TMS的現有研究證明孤獨癥個體確實存在局部的皮層興奮性和可塑性的異常。因此之后的研究應該明確皮層興奮性和可塑性的生理基礎，關注哪些因素會影響孤獨癥皮層興奮性，希望能夠了解部分孤獨癥個體的病理學機制。

2 臨床應用

重復TMS(repeated TMS，rTMS)可以誘發皮層興奮性的長時程的調整，改變特定神經環路的興奮性，提供了用于治療孤獨癥的可能性。雖然現在對孤獨癥的生理病理學機制尚未完全清楚，但是已有研究者開展利用重復TMS開展孤獨癥治療的探索性研究。當前重復TMS在孤獨癥治療上的運用主要借鑒抑郁癥的治療，通過重復TMS刺激背外側前額葉(Dorsolateral Prefrontal Cortex，DLPFC)，來改善孤獨癥的癥狀[15]。

2.1 背外側前額葉區域的研究 多個研究發現[16-20]，相比典型發育兒童，孤獨癥個體在錯覺圖形測驗中，非目標刺激誘發的事件相關電位(Event related potential,ERP)成分和Gamma節律能量比目標刺激的更高，顯示出孤獨癥個體不能選擇和維持對目標信息的注意，錯誤率顯著高于典型發育個體，經過重復TMS治療之后，孤獨癥兒童對非目標刺激的ERP成分和Gamma節律能量降低，顯示出正?；拇竽X活動，同時問題行為和重復刻板行為顯著降低，但是社交行為沒有明顯的變化。利用同樣的范式，研究者發現孤獨癥個體的ERP指標和錯誤監測、選擇性任務的準確性都有顯著的提高[20]。

2.2 運動皮層的研究 Enticott[21]通過低頻重復TMS(1Hz)刺激初級運動皮層和輔助運動皮層，并利用腦電圖(electroencephalogram，EEG)測量運動相關皮層電位(Movement Related Cortical Potentials，MRCPs)在干預前后的變化，發現刺激輔助運動皮層后，MCRPs的早期成分增加，表明運動準備的能力提高，但是缺乏明顯的行為變化。Panerai[22]通過4個探索性的研究，比較了高頻重復TMS(5Hz)、傳統訓練和兩者的結合對孤獨癥完成手眼協調任務的影響，研究發現左側前運動皮層的高頻刺激能夠有效提高孤獨癥手眼協調任務，在刺激結束后效果持續1h左右。

2.3 語言區的研究 Fecteau[23]運用低頻rTMS(1Hz)刺激孤獨癥個體的左右三角部和島蓋部(兩個部分共同組成Broca區)，發現刺激左三角部能夠提高孤獨癥的命名能力，而刺激左島蓋部則會損傷命名能力。

2.4 深度TMS的探索性研究 當前的另一個趨勢是深度TMS，普通的TMS只能穿透顱骨2～3cm，而深度TMS采用H形線圈，最大能夠穿透顱骨下6cm，可以有效的刺激許多皮層下的結構。目前，有3個研究在孤獨癥群體中使用了深度TMS技術。有2篇研究運用高頻深度TMS(5Hz)刺激雙側背內側前額葉，發現刺激結束一個月后，自我報告社交相關癥狀的改善邊緣顯著，在社交情緒下，焦慮有所減少[24-25]。另一個個案研究采用高頻rTMS(5Hz)刺激一個20歲阿斯伯格綜合征女性的雙側內側前額葉皮層，被試自我報告社交變得更為自然，共情能力和觀點采擇能力有所提高，這種變化得到了家人的認可[26]。

3 總結

從現有的研究來看，并沒有發現孤獨癥譜系內廣泛性的皮層興奮性和可塑性的損傷，由于孤獨癥作為一個譜系障礙，行為癥狀、生理病理學機制和基因等都有較大的差異，目前的研究尚未有定論，因此要解釋起來存在較大的困難。2014年5月，國際性“孤獨癥TMS治療共識會議”，討論了從TMS的基本機制、臨床安全、孤獨癥的病理生理學、TMS在孤獨癥研究和臨床上的應用等問題，Wassermann[27]指出，盡管TMS技術會導致一些副作用，表現為暫時的頭痛、聽閾提高等，嚴重的出現癲癇，但是目前暫未發現TMS會導致孤獨癥特異性的副作用，大部分研究并未報告副作用。TMS在孤獨癥臨床應用中的幾個關鍵要素：包括識別有效和可靠的結束點；雙盲評估，可靠的控制條件，有效的刺激參數；與功能改變相關的腦電的改變；尋找合適的生物標記分組被試，減少異質性等?，F有研究的水平還不是很高，主要是缺乏高質量的大樣本隨機對照雙盲研究。到目前為止，大部分研究的被試樣本都較少(20例以下)，許多為個案研究，因此研究結果也存在很大的差異?？紤]到安全因素，以及TMS對幼兒大腦的影響[28]，因此被試年齡較大，基礎研究的被試年齡甚至都在15歲以上，對孤獨癥皮層興奮性的發展缺乏必要的研究。而治療研究的被試年齡也在10歲左右，并不符合公認的“早發現，早干預”的原則?，F有TMS研究已經可以應用于2歲左右的兒童，重復TMS的應用還未有定論，如何能夠有效安全的應用于孤獨癥兒童，還需要研究者更多的努力[29]。

目前已經發表研究都采用相似的實驗模式，尤其是治療研究基本上借鑒了抑郁癥的治療模式，但是核心的社交障礙沒有顯著提高，一個原因可能是干預的時間較短，干預的效果尚未明顯的表現在行為上，Enticott[24-25]的兩個研究都發現，被試在接受重復TMS干預后，行為并沒有立刻改變，在兩周/一個月后社交行為才有所提高，這是研究者需要注意的。另一個改善的方向是嘗試不同的刺激參數。當前的治療研究以背外側前額葉為關注焦點，而對于大腦其他區域卻沒有相應的研究。研究發現重復TMS顯著降低了眼睛區域的注視點數量[25]?？紤]到顳上回對社會認知過程的重要意義，以及孤獨癥個體顳上回的異常，顳上回區域的重復TMS將具有治療的潛能。新的刺激范式如今越來越多的重視，如前面已經提及的短陣快速脈沖刺激范式，可用于測量皮層可塑性[30]，也有研究者將其用于抑郁[31]、運動障礙等疾病的干預的研究，取得了一定的成果，可以成為孤獨癥干預未來探索的一個方向。除了實驗設計方面存在的不足之外，現有研究中的因變量指標比較簡單。當前的基礎研究，主要的方法是利用TMS作用于運動皮層，以手部肌肉測量到的運動誘發電位作為指標，來反映大腦皮層的興奮性和可塑性，忽略了對大腦皮層變化的直接測量，尤其是大腦未直接刺激的部位也會受到影響，產生的效應就無法有效的測量了。而在臨床干預研究中，主要依靠問卷、量表、自我報告和訪談，缺乏實證客觀的數據?，F在一部分研究者同時使用TMS和腦電圖，以獲取TMS刺激后，大腦皮層變化的實時數據，取得了一定的成果[32]。同時充分利用事件相關點位、眼動等儀器，設計相關的實驗任務，綜合被試的行為表現、大腦激活模式和眼動模式，可以為研究提供更多的數據。

總而言之，TMS在孤獨癥的研究中具有很大的潛力，但是當前的研究中，不同的TMS范式對于不同孤獨癥個體產生的效果差異較大，因此還需要更多大樣本的隨機對照組研究，為孤獨癥的基礎研究和臨床干預提供更多的信息。

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