卵圓孔未閉與隱源性卒中的研究進展

閆金紅，李國忠

卒中是嚴重危害人類生命的疾病之一，約40%的卒中患者雖經過全面檢查，但仍無法找到明確病因，稱之為隱源性卒中（cryptogenic stroke，CS）。卵圓孔未閉（patent foramen ovale，PFO）可引起反常栓塞（paradoxicalembolism，PE），導致卒中發作，是CS的一個重要原因[1]。本文將從檢查方法、作用、機制及治療等方面對卵圓孔未閉與CS的研究現狀進行介紹。

1 卵圓孔未閉

1.1 何謂卵圓孔未閉 胎兒期卵圓孔作為一個生理通道使血液從右心房流入左心房，維持胎兒血液循環。卵圓孔一般在出生后5～7個月隨著肺循環建立、左心房壓力增高而關閉。若3歲以后卵圓窩處繼發膈和原發膈仍未完全融合，中間遺留斜形的缺損，則稱為PFO。成年人中約20%～40%的卵圓孔不完全閉合，留下很小的裂隙[2]。

1.2 PFO與反常栓塞 PFO患者因原發隔與繼發隔間殘存的裂隙樣異常通道，類似一功能性瓣膜，當右房壓高于左房壓時（如舒張期末、收縮期始、咳嗽、Valsava動作等），左側薄弱的原發隔被推開，即出現右向左分流（right to left shunt，RLS）。使得患者的靜脈血栓可以從右心通過該缺損進入左心，造成大循環的動脈栓塞，稱為PE。

1.3 PFO檢查方法 檢測PFO的方法主要包括經食道超聲心動圖（transesophageal echocardiogtaphy，TEE）、經胸壁超聲心動圖（transthoracic echocardiography，TTE）、經顱多普勒超聲（transcranial Doppler，TCD）發泡試驗，心腔內超聲（itracardiac echocardiography，ICE）及動態增強磁共振成像等。

1.3.1 經食道超聲心動圖 TEE是診斷PFO的首選方法。TEE可以顯示房間隔的結構，測量卵圓孔的大小，通過彩色多普勒可觀察到經過卵圓孔的異常血流，同時還可觀察到左心耳有無房間隔膨出瘤或血栓等。而注射聲學對比劑的增強TEE可顯著提高該檢查的靈敏度，其對PFO診斷的靈敏度和特異性可達100%，是診斷PFO的金標準[3]。對于需要行卵圓孔封堵治療的患者而言，術者準確了解患者PFO的形態對于提高手術成功率，降低并發癥具有重要意義。術者需詳細了解PFO的入口和出口大小、PFO的隧道長度、繼發隔的厚度、是否合并房間隔膨出瘤及其尺寸、有無房間隔缺損或異常歐氏瓣等其他異常[4]。此時，二維TEE在測量PFO的隧道長度、繼發隔的厚度、房間隔膨出瘤尺寸等方面往往不盡人意，而使用三維經食管超聲（three-dimensional transesophageal echocardiography，3D-TEE）則可以做出清晰且準確的測量[4-5]，但是目前國內3D-TEE數量有限且經驗有待積累。因TEE需要進行食管插管，有一定痛苦，患者不易接受，作為常規篩查手段比較困難。

1.3.2 經胸超聲心動圖 由于自身條件的限制，TTE顯示PFO的效果不佳。近年來，隨著經驗和技術的提高，一些研究也發現，靜脈注射激活的生理鹽水，可以顯著提高TTE發現PFO的陽性率[6-7]，但一些較小PFO還有可能被遺漏[2，7]。

1.3.3 經顱多普勒微泡試驗 經顱多普勒微泡試驗[也稱經顱多普勒超聲增強對比試驗（contrast transcranial Dopplerultrasound，cTCD）]，顯示RLS的敏感性極高且易于操作，是篩查PFO和評估封堵術后是否存在殘余分流的最常用手段，除了定性之外，cTCD更重要的作用是對RLS做出半定量的判斷。鑒于70%以上的RLS來自于PFO，所以cTCD檢查結果陽性者，PFO的可能性最大，但需要TEE或血管成像除外肺動靜脈畸形等。由于cTCD檢查技術簡單無創安全，準確性較好，且患者容易接受，現多被廣泛應用。

1.3.4 其他檢查技術 有報道應用磁共振成像和多排螺旋計算機斷層掃描篩查PFO，但由于敏感性和特異性均較差，目前仍無法代替超聲檢測[8-9]，其他方法還包括選擇性血管造影和同位素掃描等。

2 隱源性卒中

2.1 何謂CS 雖然導致卒中的已知病因超過150種，但仍有患者未能找到明確的病因[10]，這些經過全面篩查仍不能明確病因的缺血性卒中，稱為CS，一般認為有約40%的缺血性卒中屬于CS[1]。一般認為所謂的“隱源性”包括3層含義：①限于醫學理論和技術的滯后，雖經過全面檢查，但部分缺血性卒中目前確實找不到任何的病因；②部分缺血性卒中發病后，誘發和致病因素消失得較快，延遲的檢查使病因難以捕捉；③經治醫生認知的欠缺或檢查儀器敏感性不夠而造成了漏診。

2.2 CS常見病因 其實，部分所謂的CS是可以明確病因的。目前已知的“隱源性”病因主要包括PFO合并靜脈栓子、主動脈弓粥樣硬化斑塊和陣發性心房顫動；罕見的原因有感染、中毒和血管痙攣等[11]，近來發現對于部分CS患者，第Ⅵ型易損動脈粥樣硬化斑塊可能是誘因之一[12]。以上所提到的病理狀況與CS關系的研究結果均來自統計學，缺乏直接的證據。

3 PFO與CS

3.1 何謂反常栓塞 PE是PFO導致CS的主要機制，PE是指發生于靜脈系統的栓子，經異常通路到達體循環動脈系統，造成腦、腎、脾或腸道等器官的梗死。PE若發生在腦部，造成缺血性卒中者稱之為反常性腦栓塞[13-14]。

3.2 PE的產生必備條件 PE的產生必須具備3個條件：①存在異常通道：正常情況下，來自靜脈系統的微小栓子進入到肺循環后，會被肺內巨大的毛細血管網過濾掉，但假如存在異常的旁路，攜帶栓子的部分靜脈血就可以通過此旁路直接進入到體循環動脈系統。②右心房壓力增高并超過左心房：當我們進行舉重、擤鼻涕、咳嗽、惡心、嘔吐、吵架甚至排便等動作時，使右心房壓力增高并超過左心房，最終能夠導致右向左分流的發生[13]。③靜脈系統的栓子：靜脈系統的栓子（包括血栓、空氣栓子、脂肪栓子和瘤栓）和血管活性物質等。

3.3 栓子從何而來 當我們考慮存在PE時，前兩個條件很容易滿足，但是很多患者無法查到靜脈系統栓子的來源，這使臨床醫生很是困惑，到底栓子從何而來？研究顯示，導致CS的栓子多來自于深靜脈且無癥狀性，所以深靜脈血栓（deep vein thrombosis，DVT）的診斷應依靠輔助檢查而非臨床表現[15]。有研究對病因不明和病因明確的急性缺血性卒中患者的盆腔DVT發生率進行了比較，結果發現CS患者盆腔DVT的發生率為20%，而病因明確的卒中患者DVT的發生率僅為4%[16]。

沒有臨床癥狀且發生于肢體遠端的深靜脈血栓，有人稱之為孤立遠端深靜脈血栓。關于CS患者DVT的問題，包括血栓的發生率、產生時機、存活時間等，目前人們了解很少，相關研究及報道也很少，造成這種情況的原因可能主要是：①檢測的時機問題。DVT形成后，體內的纖溶系統很快被激活，使得血栓在較短時間內溶解消失，遲到的檢測會造成漏診；②由于DVT多無癥狀性，所以導致篩查DVT的積極性不夠；③檢查技術的敏感性較低。臨床篩查DVT多應用超聲波技術，但超聲波無法進行盆腔靜脈檢查，即使對于下肢深靜脈，超聲檢查的準確性也與操作者密切相關；因為孤立遠端深靜脈血栓一般沒有相應的癥狀，依據醫學倫理學的要求，有創或較為昂貴的血管造影檢查很難被患者所接受，這無疑也增加了發現DVT的難度[17]。

人們普遍認為久坐少動、長途旅行、產后及術后制動等外因容易造成靜脈血栓，推測抗磷脂抗體綜合征、蛋白激酶C和S障礙、抗凝血酶Ⅲ缺乏、凝血酶原基因G20210A及凝血因子V基因Leiden突變等內因容易導致高凝狀態[18-19]，也有人認為在未閉的卵圓孔處可能存在原位血栓，當其脫落時會導致反常性腦栓塞發生，但這僅限于理論猜測，需要數據去證明這些假說。

4 PFO的治療與預后

4.1 藥物治療 PFO藥物治療包括抗凝與抗血小板治療，哪種藥物效果更好還未達成統一意見。比較抗血小板聚集與抗凝療效的臨床試驗相對較少，有研究認為華法林優于阿司匹林[20]，也有研究顯示兩者治療PFO患者的卒中發生率與病死率差異無顯著性[21-22]，還有研究甚至認為任何的藥物對缺血性卒中的防治均無效[23]。同樣的問題，不同研究者竟得出了完全不同的結論，對此現象合理的解釋是此類臨床試驗在設計上可能存在嚴重的問題[24-26]。

4.2 介入治療 隨著各種封堵器的發展，通過介入方法預防PFO患者PE發生成為可能。但是對預防卒中再發中，PFO封閉治療是否優于單純藥物治療仍有爭議。新近先后完成的比較經皮封堵術和藥物療效的3項隨機對照研究均提示手術干預與藥物治療之間差異無顯著性[27-29]。結果公布后，爭議也隨之不斷出現，主要是質疑臨床試驗設計的合理性[24-25]，比如，卵圓孔封堵或藥物治療合并PFO的CS試驗（closure or medical therapy for cryptogenic stroke with patent foramen ovale，CLOSUREI）將高凝狀態排除在外、卵圓孔封堵預防卒中復發評價研究（randomized evaluation recurrent stroke comparing PFO closure to established current standard of care treatment，RESPECT）和經皮卵圓孔封堵與藥物治療CS試驗（percutaneous closure of PFO vs medical management in patients with cryptogenic stroke）研究均忽視了試驗組和對照組患者之間“栓子”的匹配性；根據卒中的復發率，應用流行病學原則估算，若隨訪2年或5～10年，試驗組或對照組的樣本量分別至少為1 500例或380例，而上述各研究的樣本量均遠遠地低于此估算值[25]。因此，卵圓孔封閉治療的效果還需更多大樣本、長時間的研究來回答。

4.3 手術治療 手術治療也是治療PFO的手段之一，但缺點是創傷大，且術后仍會再發卒中，現已不是治療PFO的主要方法。

4.4 PFO復發 關于PFO相關性CS的復發率，目前仍缺少大樣本的流行病學資料。小樣本短時間隨訪的研究較多，但數據差別極大，年復發率從0.7%到8.9%[27，29-30]不等。

對于PFO與卒中關系的臨床研究，有許多問題依然懸而未決。PFO相關CS的確切發病率和復發率依然未知，靜脈血栓產生的時機、血栓存活的時間和發生率等仍未明確，而且哪些防治措施合理更無答案；伴有大量分流量和房間隔瘤的PFO，在大多數研究中被認為與卒中有關，然而，隨著PFO的發現，新技術包括植入式心臟監測器和磁共振成像斑塊形態分析，認為隱源性心房顫動和嚴重的軟斑塊的破裂，是可能被忽略的CS的原因[31]。這就可能提示，在許多CS患者中，PFO可能只是巧合。只有通過多中心參與、較長的隨訪時間、大樣本量且設計嚴謹的隨機對照臨床試驗得出結論。

1 Finsterer J. Management of cryptogenic stroke[J].Acta Neurol Belg, 2010, 110:135-147.

2 Hara H, Virmani R, Ladich E, et al. Patent foramen ovale:current pathology, pathophysiology, and clinical status[J]. J Am Coll Cardiol, 2005, 46:1768-1776.

3 Komar M, Podolec P, Przewlocki T, et a1.Transoesophageal echocardiography can help distinguish between patients with “symptomatic” and“asymptomatic” patent foramen ovale[J]. Kardiol Pol,2012, 70:1258-1263.

4 Rana BS, Shapiro LM, McCarthy KP, et al.Threedimensional imaging of the atrial septum and patent foramen ovale anatomy:defining the morphological phenotypes of patent foramen ovale[J].Eur J Echocardiogr, 2010, 11:i19-25.

5 Tanaka J, Izumo M, Fukuoka Y, et al. Comparison of two-dimensional versus real-time three-dimensional transesophageal echocardiography for evaluation of patent foramen ovale morphology[J]. Am J Cardiol,2013, 111:1052-1056.

6 Cotter PE, Martin PJ, Belham M. Toward understanding the atrial septum in cryptogenic stroke[J]. Int J Stroke, 2011, 6:445-453.

7 Maffè S, Dellavesa P, Zenone F, et al. Transthoracic second harmonic two-and th ree-dimensional echocardiography for detection of patent foramen ovale[J]. Eur J Echocardiogr, 2010, 11:57-63.

8 Hamilton-Craig C, Sestito A, Natale L, et al. Contrast transoesophageal echocardiography remains superior to contrast-enhanced cardiac magnetic resonance imaging for the diagnosis of patent foramen ovale[J].Eur J Echocardiogr, 2011, 12:222-227.

9 Kim YJ, Hur J, Shim CY, et al. Patent foramen ovale:diagnosis with multidetector CT-comparison with transesophageal echocardiography[J]. Radiology,2009, 250:61-67.

10 Amarenco P, Bogousslavsky J, Caplan LR, et al.Classification of stroke subtypes[J]. Cerebrovasc Dis,2009, 27:493-501.

11 Amin H, Greer DM. Cryptogenic stroke-the appropriate diagnostic evaluation[J]. Curr Treat Options Cardiovasc Med, 2014, 16:280.

12 Freilinger TM, Schindler A, Schmidt C, et al. Prevalence of nonst enosing, complicated atherosclerotic plaques in cryptogenic stroke[J]. JACC Cardiovasc Imaging, 2012, 5:397-405.

13 Johnson BI. Paradoxical embolism[J]. J Clin Pathol,1951, 4:316-332.

14 Lippi G, Favaloro EJ, Franchini M. Paradoxical thrombosis part 1:factor replacement therapy,inherited clotting factor deficiencies and prolonged APTT[J]. J Thromb Thrombolysis, 2012, 34:360-366.

15 Sandler DA, Martin JF. Autopsy proven pulmonary embolism in hospital patients:are we detecting enough deep vein thrombosis?[J]. JR Soc Med, 1989, 82:203-205.

16 Cramer SC, Rordorf G, Maki JH, et al. Increased pelvic vein thrombi in cryptogenic stroke:results of the Paradoxical Emboli from Large Veins in Ischemic Stroke (PELVIS) study[J]. Stroke, 2004, 35:46-50.

17 Palareti G, Schellong S. Isolated distal deep vein thrombosis:what we know and what we are doing[J].J Thromb Haemost, 2012, 10:11-19.

18 Lehmeyer S, Lindhoff-Last E. New aspects of paradoxical embolism[J]. Vasa, 2011, 40:31-40.

19 Spies C, Wong M. Patent foramen ovale and cryptogenic stroke:a complex neuro-cardio-vascular problem [J]. Expert Rev Cardiovasc Ther, 2009,7:1455-1467.

20 Nendaz MR, Sarasin FP, Junod AF, et al. Preventing stroke recurrence in patients with patent foramen ovale:antithrombotic therapy, foramen closure,or therapeutic abstention? A decision analytic perspective[J]. Am Heart J, 1998, 135:532-541.

21 Mohr JP, Thompson JL, Lazar RM et al. A comparison of warfarin and aspirin for the prevention of recurrent ischemic stroke[J]. N Engl J Med, 2001,345:1444-1451.

22 Shariat A, Yaghoubi E, Farazdaghi M, et al.Comparison of medical treatments in cryptogenic stroke patients with patent foramen ovale:A randomized clinical trial[J]. J Res Med Sci, 2013,18:94-98.

23 Fischer D, Gardiwal A, Haentjes J, et al. Sustained risk of recurrent thromboembolic events in patients with patent foramen ovale and paradoxical embolism:longterm follow-up over more than 15 years[J]. Clin Res Cardiol, 2012, 101:297-303.

24 Ning M, Lo EH, Ning PC, et al. The brain's hearttherapeutic opportunities for patent foramen ovale(PFO) and neurovascular disease[J]. Pharmacol Ther, 2013, 139:111-123.

25 Calvet D, Mas JL. Closure of patent foramen ovale in cryptogenic stroke:a never ending story[J]. Curr Opin Neurol, 2014, 27:13-19.

26 Thaler DE, Kent DM. Rethinking trial strategies for stroke and patent foramen ovale[J]. Curr Opin Neurol,2010, 23:73-78.

27 Furlan AJ, Reisman M, Massaro J, et al. Closure or medical therapy for cryptogenic stroke with patent foramen ovale[J]. N Engl J Med, 2012, 366:991-999.

28 Meier B, Kalesan B, Mattle HP, et al. Percutaneous closure of patent foramen ovale in cryptogenic embolism[J]. N Engl J Med, 2013, 368:1083-1091.

29 Carroll JD, Saver JL, Thaler DE, et al. Closure of patent foramen ovale versus medical therapy after cryptogenic stroke[J]. N Engl J Med, 2013,368:1092-1100.

30 Windecker S, Meier B. Is closure recommended for patent foramen ovale and cryptogenic stroke? patent foramen ovale and cryptogenic stroke:to close or not to close? Closure:what else![J]. Circulation, 2008,118:1989-1998.

31 Sanna T, Diener HC, Passman RS, et al. Crytptogenic stroke and underlying atrial fibrillation[J]. N Engl J Med, 2014, 370:2478-2486.

【點睛】本文從檢查方法、作用、機制及治療等方面對PFO與隱源性卒中的研究現狀展開介紹，發現許多問題依然懸而未決，隱源性心房顫動和嚴重的軟斑塊的破裂，可能是引起CS的原因。