腦小血管病MRI表現對癡呆的預測作用

李玲，周華東，王延江

隨著人口老齡化的加劇，好發于老年人群的癡呆已成為全球的重點公眾健康問題。由于癡呆具有不可逆性，且缺乏有效治療措施，因此將癡呆的防治重點前移，由此探索能預測癡呆發生的有效指標已成為癡呆早期預防的關鍵問題。

老年人群的癡呆類型主要包括血管性癡呆（vascular dementia，VaD）、混合性癡呆（mixed dementia，MD）及阿爾茨海默病（Alzheimer’s disease，AD），各型癡呆具有不完全相同的危險因素，其中CSVD被認為與不同類型癡呆均密切相關[1]。本文將綜述CSVD的MRI表現，及其與癡呆相關性的研究進展，最終探討CSVD的MRI表現對癡呆發生的預測作用。

CSVD是一組由于腦內小動脈異常導致的臨床表現相似、影像表現相近的腦組織局部病變[2]。解剖學上，腦內小血管病變包括小動脈（100～400 μm）及其遠端分支（＜200 μm）、微動脈（＜100 μm）、毛細血管和小靜脈疾病，但目前認為的CSVD主要是指腦小動脈及微動脈血管病，病變血管的直徑為50～400 μm[3]。目前CSVD的診斷需依賴于神經影像學，其中顱腦MRI對CSVD的診斷靈敏度及準確性最高[4]，但關于CSVD的MRI表現尚存在爭議。神經影像學血管性改變報道標準組織（Standards for Reporting Vascular Changes on Neuroimaging，STRIVE）[1]提出CSVD在顱腦MRI中可表現為腔隙（lacunes）、新發皮層下小梗死（recent small subcortical infarcts）、腦白質高信號（white matter hyperintensities，WMH）、擴大的血管周圍間隙（enlarged perivascular spaces，EPVS）、腦微出血（cerebral microbleeds，CMB）及腦萎縮（brain atrophy）。但此后一項針對445例尸檢的研究[5]提出尚無充分證據證明CSVD與腦萎縮的關系。故本次綜述暫探討除腦萎縮以外的其他5種CSVD顱腦MRI表現對癡呆的預測作用。

1 腔隙、新發皮層下小梗死與癡呆

腔隙源于病理學描述，原指腦內小的空腔，多數由梗死灶演變而來，影像學上的腔隙為直徑3～15 mm的囊性病灶，MRI全部序列均呈腦脊液樣信號特征，即在T1加權像及液體衰減反轉恢復（fluid attenuated inversion recovery，FLAIR）像上均呈低信號，T2加權像呈高信號。新發皮層下小梗死常被稱為腔隙性梗死（lacunar infarction，LI），MRI的彌散加權成像（diffusion weighted imaging，DWI）表現為直徑3～20 mm的高信號病灶[1]。腔隙及LI主要分布于豆狀核、丘腦、額葉腦白質、腦橋、基底節、內囊及尾狀核。影像學所見的腔隙或LI可伴隨或不伴隨臨床表現，不伴隨臨床表現則認為是“無癥狀性”或“靜息性”，伴隨臨床表現時則稱為腔隙綜合征，常為皮質下或腦干小病變相關的特定癥狀及體征[6]。

關于腔隙、LI與癡呆關系的研究多局限于橫斷面研究或LI與認知減退的相關性研究。Kitagawa等[7]在日本大阪進行的為期8年的前瞻性研究及Makin等[8]對24項研究的meta分析均明確了LI與癡呆發生相關，但腔隙、LI對認知的影響與其性質及發生部位有關。現有的研究認為靜息性LI患者較癥狀性LI患者更容易出現認知減退，尤其是首診即為多發靜息性LI[9]，主要原因可能為靜息性LI不易被及時發現而錯失早期干預的機會，且靜息性LI被發現時，往往已經合并了其他類型CSVD，如WMH、CMB等[10]。關于癥狀性LI對認知的影響，Edwards等[11]納入12項橫斷面研究及5項縱向研究的系統評價認為癥狀性LI對執行功能、記憶、語言能力、注意力、視覺空間能力及信息處理速度等均有影響。基底節區的LI患者較其他部位的LI患者更易出現認知減退，主要表現為學習速度減慢[12]；因為與其他部位LI患者相比，基底節區LI患者的島葉、前扣帶皮層、顳極的灰質體積明顯萎縮，破壞了參與學習、記憶、信息處理速度的額葉-皮層下環路[13]。由此可見多發靜息性或位于基底節區的LI或腔隙對認知的影響作用較明顯。

2 腦白質高信號與癡呆

腦白質高信號（white matter hyperintensities，WMH）也稱為腦白質病變（white matter lesions，WML）、腦白質改變（white matter changes，WMC）等[1]。WMH是多種不同病因引起的腦室周圍及半卵圓中心區的腦白質彌漫斑點狀或斑片狀缺血改變。根據病變部位不同，WMH可分為腦室旁白質病變（periventricular white matter lesions，PVWML）和深部白質病變（deep white matter lesions，DWML），現有的研究認為它們可能具有不同的臨床意義，其中PVWML與認知功能下降的關系更密切[14]，但二者常常同時存在。

WMH與認知減退的相關性已毋庸置疑，WMH導致的認知減退主要表現為信息處理速度減慢、執行功能障礙，最終進展為癡呆[15]。然而關于WMH與癡呆的相關性依據目前主要來自橫斷面研究的結果，尚缺乏大量的前瞻性研究的證據。已有的前瞻性研究一致認為WMH的進展程度及基線時WMH的嚴重程度均與癡呆的關系密切，但僅基線時重度WMH可作為癡呆發生的預測指標[16-17]，因為盡管WMH的進展與癡呆相關，但尚無證據證明減慢WMH的進展是否可以預防認知減退[15]。WMH與癡呆相關的機制目前尚未完全明確。從病理學角度而言，WMH為分布于腦室周圍深部白質、半卵圓中心、海馬等部位的白質纖維脫髓鞘改變，其分布部位正好集中了大量與學習、記憶等認知功能相關的神經元及神經纖維，因此現有的研究多認為WMH尤其是PVWML與認知功能下降的關系更密切[14]。有研究認為WMH促使AD的發生可能是因為WMH破壞了神經遞質系統，尤其是膽堿能神經元[18]。而從分子機制而言，WMH可能通過增加腦內β淀粉樣蛋白（amyloid β-protein，Aβ）的產生，減少Aβ清除進而參與AD的形成[19]。

3 擴大的血管周圍間隙與癡呆

血管周圍間隙（perivascular spaces，PVS）是由德國病理學家Virchow和法國生物學和組織學家Robin提出，后被命名為Virchow-Robin腔（VRS），也稱為血管周圍淋巴間隙，屬于神經系統內的正常解剖結構，是圍繞著小動脈和小靜脈的兩層軟腦膜構成的非常狹窄的間隙，起著參與組織間液引流和免疫的功能。當PVS擴大至一定程度時在MRI上才能顯現，一般認為直徑＜2 mm的PVS為正常解剖結構，超過此范圍即為擴大的血管周圍間隙（enlarged perivascular space，EPVS）[20]。EPVS在MRI上表現為邊界清晰的圓形、卵圓形或線形結構，最大直徑＜3 mm，其信號與腦脊液相同，即T1加權像及FLAIR像上呈低信號，T2加權像呈高信號，無增強效應和占位效應，多位于穿支動脈供血區，且常與之伴行[1]。因此EPVS在MRI上易與腔隙混淆，需通過病灶分布位置、大小、形態以及病灶周邊信號鑒別，值得一提的是腔隙在FLAIR像上可見病灶周圍成環暈狀高信號，而EPVS無此特征。

目前缺少關于EPVS與癡呆相關性的研究，尤其缺乏大樣本的前瞻性研究。已有的研究認為基底節區EPVS與認知功能減退或癡呆的發生相關[21]，但EPVS往往與WMH、LI等其他類型CSVD共存[22]，且出現較晚，因此現有的證據尚不能支持EPVS可以單獨起到預測癡呆發生的作用。

4 腦微出血與癡呆

腦微出血（cerebral microbleeds，CMB）是由于微小血管壁嚴重損害時血液通過血管壁漏出，形成以腦實質含鐵血黃素沉積為主要特征的亞臨床損害[23]。CMB在顱腦MRI的T2加權像梯度回波序列（Gradient-Recall Echo，GRE）及磁敏感加權成像序列（susceptibility weighted imaging，SWI）表現為小范圍（通常直徑為2～5 mm，最大不超過10 mm）的圓形或卵圓形黑色信號病灶，周圍無水腫現象[1]。目前推薦SWI作為CMB標準檢測序列[24-25]。不同部位的CMB可能具有不同的臨床意義。分布于皮質軟腦膜、皮質及灰白質交界處的CMB稱為腦葉微出血（lobar microbleeds，LMB），與腦淀粉樣血管病（cerebral amyloid angiopathy，CAA）相關；而分布于基底節、丘腦、腦干及小腦的CBM常與高血壓病相關。流行病學調查顯示CBM在正常老年人群中檢出率約為10%，而在癡呆患者人群中檢出率可達60%，其中LMB在癡呆人群中檢出率超過40%，因此CMB，尤其是LMB與癡呆顯著相關[26-27]。隨著影像學的發展，腦內Aβ水平可通過正電子發射斷層掃描-匹茲堡復合物B（positron emission computed tomography-11C pittsburgh compound B，PET-PiB）評估，Yates等[28]通過PET-PiB檢測LMB患者的腦內Aβ水平發現，LMB患者腦內也有較高的Aβ水平，且多腦葉分布性LMB患者的Aβ檢出率明顯高于單腦葉分布性LMB患者；隨后Goos等[29]通過檢測CMB患者的腦脊液Aβ水平進一步證實了上述結論。由此Aβ沉積作為共同病理過程介導了CMB與AD的相關性。2011年AD研究協會圓桌會議工作組推薦在淀粉樣蛋白修飾療法治療AD患者的臨床試驗前和進行中將顱腦MRISWI檢查提示存在＞4個CMB病灶的患者排除[30]，盡管這個截斷值的設定尚缺乏足夠證據，但此推薦明確了CMB與AD的密切相關性。

綜上所述，CSVD的5種MRI表現若單獨存在，則多發靜息性或位于基底節區的LI或腔隙、重度WMH、多腦葉分布性LMB均可作為預測癡呆發生的有效指標。但實際上CSVD的多種MRI表現形式往往共存，目前僅有極少數研究綜合分析了CSVD的各種MRI表現與認知減退的關系，認為多種病變（包括EPVS）的累積與認知減退相關，病變越多則預示著認知功能的不良后果[31]。此研究結果雖明確了各種CSVD病變對認知影響的累積效應，但并未明確各項CSVD病變在認知減退或癡呆發生中的作用效力。我們設想未來的研究可對各種CSVD病變進行評分并加權后以計算CSVD總分，并通過大樣本前瞻性研究探討預測癡呆發生的CSVD分數閾值，由此可能使CSVD對癡呆的預測作用更加準確及并廣泛應用于臨床實踐。盡管如此，現有的研究均已明確了CSVD的MRI表現對癡呆的早期預測作用，故我們認為對已存在認知功能減退或具有多種血管危險因素的患者行包含FLAIR、DWI及SWI序列的顱腦MRI檢查，可篩查癡呆高危人群以進行早期預防。

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【點睛】

通過綜述CSVD顱腦MRI表現與癡呆相關性的研究進展，發現多發靜息性或位于基底節區的LI或腔隙、重度WMH、多腦葉分布性LMB均可作為預測癡呆發生的有效指標