干細(xì)胞移植治療腦出血的關(guān)鍵影響因素研究進(jìn)展

張倩，胡榮，鄭江，馮華

腦血管病已成為威脅人類健康的主要疾病之一，其中腦出血（intracerebral hemorrhage，ICH）是致死致殘率最高的腦血管病，90%的幸存者存在不同程度的殘疾，給家庭和社會(huì)造成巨大負(fù)擔(dān)[1]。隨著社會(huì)老齡化，ICH患者逐年攀升[2]，但迄今為止ICH尚無(wú)有效救治手段，最新的國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)顯示手術(shù)干預(yù)并沒(méi)有給患者帶來(lái)獲益[3]，ICH研究與救治仍進(jìn)展緩慢。隨著干細(xì)胞理論與技術(shù)的發(fā)展，干細(xì)胞治療已成為ICH治療最有可能突破的新技術(shù)。近來(lái)臨床前研究表明ICH后移植外源神經(jīng)干細(xì)胞對(duì)神經(jīng)功能恢復(fù)是有利的，移植的干細(xì)胞可進(jìn)入宿主，不僅可以提供神經(jīng)保護(hù)作用，還可以分化為神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞以修復(fù)受損部位，顯示了廣闊的應(yīng)用前景[4]。但是，由于臨床試驗(yàn)進(jìn)展較慢，相關(guān)研究數(shù)據(jù)匱乏，而各試驗(yàn)間又相對(duì)獨(dú)立，諸如細(xì)胞類型、移植時(shí)間、移植細(xì)胞數(shù)量、途徑以及最佳受眾人群干細(xì)胞移植治療ICH的各項(xiàng)關(guān)鍵因素都沒(méi)有一個(gè)確切的標(biāo)準(zhǔn)，不利于后續(xù)臨床研究的開展。本文對(duì)最新的研究進(jìn)展做了回顧，總結(jié)了干細(xì)胞移植治療ICH相關(guān)因素的研究進(jìn)展，并就存在的問(wèn)題進(jìn)行探討。

1 可移植干細(xì)胞的類型

目前用于移植治療的干細(xì)胞主要有下面幾個(gè)大類，分別是胚胎干細(xì)胞（embryonic stem cells，ESCs）、成體干細(xì)胞（adult stem cell，ASCs）和誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（induced pluripotent stem cells，iPSCs）。iPSCs是體細(xì)胞通過(guò)過(guò)表達(dá)Oct4、Sox2、Klf4、和c-Myc可回到初始可塑狀態(tài)[5]。成體干細(xì)胞ASCs被定義為多能干細(xì)胞，來(lái)自成體內(nèi)部組織如骨髓、血液、骨骼肌、神經(jīng)系統(tǒng)和脂肪等，分別有神經(jīng)干細(xì)胞（neural stem cells，NSCs）、永生化細(xì)胞系、骨髓源性干細(xì)胞、造血干細(xì)胞（hematopoietic stem cells，HSCs）；骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（mesenchymal stem cells，MSCs）；內(nèi)皮祖細(xì)胞（endothelial progenitor cells，EPCs）；極小胚胎樣干細(xì)胞（very small embryonic-like stem cells，VSELs）、胚胎組織外干細(xì)胞（extraembryonic stem cells）和其他來(lái)源的成體干細(xì)胞（脂肪干細(xì)胞、牙組織源性干細(xì)胞）[6]。各種干細(xì)胞各有優(yōu)缺點(diǎn)如：成體干細(xì)胞的優(yōu)點(diǎn)在于可以自體移植，iPSCs保持了ESCs的優(yōu)點(diǎn)，但也有局限性，比如生成效率低和致瘤性問(wèn)題。因此，現(xiàn)階段出于技術(shù)和倫理的考慮與其他兩類干細(xì)胞相比，成體干細(xì)胞更有臨床適用性，但是受限于分化和增殖的能力，使其進(jìn)一步應(yīng)用受到一定程度阻礙。具體不同類型的患者使用哪一類干細(xì)胞進(jìn)行移植應(yīng)該還需要進(jìn)一步的研究數(shù)據(jù)來(lái)綜合考慮。

2 干細(xì)胞移植治療發(fā)揮療效的可能機(jī)制

關(guān)于干細(xì)胞移植治療起效的機(jī)制，早期研究集中表明移植的干細(xì)胞可以分化為各種神經(jīng)細(xì)胞，以替代損傷丟失的細(xì)胞，并融入神經(jīng)組織形成環(huán)路，改善神經(jīng)功能恢復(fù)[7]。但后來(lái)的許多研究揭示移植的干細(xì)胞存活數(shù)量和時(shí)間有限，如研究發(fā)現(xiàn)ICH后在血腫區(qū)域很少能找到移植的臍帶血干細(xì)胞，腦缺血模型中也發(fā)現(xiàn)同樣的現(xiàn)象[8]。后來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)移植的干細(xì)胞和前體細(xì)胞通過(guò)分泌許多細(xì)胞因子降低細(xì)胞損傷和促進(jìn)內(nèi)源性修復(fù)而達(dá)到神經(jīng)保護(hù)和再生[9]，例如干細(xì)胞移植可顯著提高各種營(yíng)養(yǎng)因子如血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（fibroblast growth factor，F(xiàn)GF）、膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（glial cell-derived neurotrophic factor，GDNF）、腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（brain derived neurotrophic factor，BDNF）、神經(jīng)生長(zhǎng)因子（nerve growth factor，NGF）的水平[10]，顯著發(fā)揮抗凋亡和神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)的作用，降低卒中半暗帶區(qū)細(xì)胞的死亡，促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)。新近ICH和腦缺血的模型研究發(fā)現(xiàn)干細(xì)胞移植可顯著活化抗炎因子和抑制促炎因子[9]，有些研究提示多種干細(xì)胞如NSCs、CD34+細(xì)胞、MSCs移植起效不僅促進(jìn)神經(jīng)的修復(fù)，還促進(jìn)支持結(jié)構(gòu)如血管的生成[11]。更有意思的是研究還提示移植干細(xì)胞不僅自身參與修復(fù)，還促進(jìn)腦組織內(nèi)源性神經(jīng)干細(xì)胞的發(fā)生[10]。另外，將神經(jīng)干細(xì)胞與T淋巴細(xì)胞體外共培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)NSCs可通過(guò)分泌一些因子移植T淋巴細(xì)胞的增殖[12]，提示ICH急性期行顱內(nèi)干細(xì)胞移植可能通過(guò)影響T淋巴細(xì)胞調(diào)節(jié)大腦和體循環(huán)的免疫反應(yīng)減輕損傷。這些研究表明干細(xì)胞與損傷區(qū)微環(huán)境/腦內(nèi)源性細(xì)胞間相互作用、調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫炎癥反應(yīng)等的機(jī)制是多樣的，ICH后細(xì)胞治療還需要更加深入的研究來(lái)解決上述機(jī)制問(wèn)題，明確干細(xì)胞移植治療的起效機(jī)制有助于制訂方案，促進(jìn)療效降低風(fēng)險(xiǎn)。

3 干細(xì)胞移植治療的輸注時(shí)機(jī)與途徑

3.1 適用患者 干細(xì)胞治療ICH應(yīng)用到臨床前需要解決的第一個(gè)關(guān)鍵問(wèn)題是：哪些患者適合該療法并能從中獲益？ICH病理學(xué)分類和解剖學(xué)位置需要重點(diǎn)考慮。另外，還要考慮不同人種、年齡、性別在治療中的差異。目前臨床研究尚缺乏這方面的數(shù)據(jù)，臨床前的研究主要使用青年雄鼠作為研究對(duì)象，但臨床上老年患者才是卒中的主要受害者，因此從臨床前的研究中得到的結(jié)論不能完全推論到臨床。同時(shí)，以往主要的臨床前和臨床研究都主要集中在缺血性卒中而不是ICH，僅有少數(shù)是針對(duì)ICH，而且采用的動(dòng)物模型也缺乏統(tǒng)一[13]，不同的卒中模型，可能導(dǎo)致干細(xì)胞治療產(chǎn)生的遠(yuǎn)期療效不一樣。例如有臨床前研究對(duì)比發(fā)現(xiàn)對(duì)紋狀體梗死進(jìn)行干細(xì)胞移植比皮層缺血性卒中的應(yīng)用效果更明顯[14]。此外，設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)時(shí)尚需要考慮患者的穩(wěn)定性和并發(fā)癥情況，特別是大面積梗死患者，常伴有多種并發(fā)癥（吸入性肺炎，心律不齊等），這會(huì)影響干細(xì)胞移植的效果。因此，目前的臨床前和臨床研究尚無(wú)確切證據(jù)提示哪些ICH患者更適合干細(xì)胞治療，后續(xù)研究需要就這個(gè)問(wèn)題進(jìn)行探討。

3.2 時(shí)機(jī) 最適合進(jìn)行移植的時(shí)機(jī)尚不確定，表1總結(jié)了目前ICH后干細(xì)胞移植治療方面的臨床前研究，發(fā)現(xiàn)干細(xì)胞移植時(shí)間從卒中早期24 h到1個(gè)月后不等。有學(xué)者提出如果治療目標(biāo)側(cè)重神經(jīng)保護(hù)機(jī)制應(yīng)該更多考慮急性期移植；如果治療目標(biāo)在于促進(jìn)修復(fù)和抑制神經(jīng)元凋亡應(yīng)該考慮亞急性期移植；炎癥消退后對(duì)使用新神經(jīng)元環(huán)路直接替代損傷組織的神經(jīng)修復(fù)途徑更為有利，這個(gè)策略需要卒中后幾周到幾月更佳[15]。一項(xiàng)大鼠研究表明靜脈注射骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞后24 h和72 h神經(jīng)功能有顯著改善，但是7天后效果不顯著[16]。另一項(xiàng)動(dòng)物研究比較了在急性期、慢性期分別給予干細(xì)胞治療，但得出矛盾結(jié)果[17]，慢性期給藥治療效果反而優(yōu)于急性期。由于這類似的臨床前研究太少，同時(shí)又缺乏相應(yīng)的臨床數(shù)據(jù)，因此，ICH后移植的最佳時(shí)間目前還不能確定，需要進(jìn)一步的研究來(lái)探明。

3.3 途徑 干細(xì)胞移植的最佳途徑也不確定，現(xiàn)有研究顯示直接顱內(nèi)移植、靜脈以及動(dòng)脈注射都能改善卒中患者的神經(jīng)功能預(yù)后[18]，但每條途徑都存在安全問(wèn)題。靜脈注射作為一個(gè)全身循環(huán)給藥途徑，與直接腦部注射相比，安全，但輸送到目標(biāo)部位量少，也可能產(chǎn)生微栓塞[10]。臨床前研究中靜脈注射移植干細(xì)胞時(shí)使用免疫抑制劑并不能改善行為結(jié)局；頸內(nèi)動(dòng)脈直接給藥可以避免首關(guān)效應(yīng)，且侵襲性小于腦實(shí)質(zhì)直接移植，而效果優(yōu)于靜脈注射移植[19]，但由于這類途徑移植的數(shù)據(jù)太少，暫無(wú)法得出其是否安全可靠的結(jié)論；而腦實(shí)質(zhì)移植更具有創(chuàng)傷性，可能擾亂相關(guān)腦組織，并且這個(gè)部位被認(rèn)為是沒(méi)有營(yíng)養(yǎng)支持的炎癥環(huán)境[10]。顱內(nèi)注射的部位也有待商榷，實(shí)驗(yàn)表明細(xì)胞直接移植到病灶中，不能達(dá)到預(yù)期成活率，相反若移植的細(xì)胞與病灶保持一定的距離則能很好的成活。可能的機(jī)制是移植干細(xì)胞的存活和分化需要各種細(xì)胞因子的營(yíng)養(yǎng)、微環(huán)境的平衡及一定的血液供應(yīng)。因此，理論上最適合的注射部位應(yīng)在梗死或出血灶的周邊半暗帶區(qū)。但由于供體細(xì)胞和內(nèi)源性祖細(xì)胞之間的相互作用、局部微環(huán)境對(duì)細(xì)胞遷移及可塑性的影響使得最佳位置仍不確定，需要進(jìn)一步的研究。此外顱內(nèi)注射特別是對(duì)急性缺血性卒中患者時(shí)，使用全身麻醉也是一個(gè)問(wèn)題。具體選用哪一種移植途徑還需要更多更確切的臨床數(shù)據(jù)來(lái)驗(yàn)證。

3.4 細(xì)胞數(shù)量 目前臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)很少，也沒(méi)有確切的研究表明該采用何種劑量，劑量過(guò)低不利于達(dá)到治療效果而劑量過(guò)高將造成浪費(fèi)，為避免無(wú)效移植或高濃度導(dǎo)致的靜脈栓塞，需要確定劑量的上下限[20]。人神經(jīng)元樣細(xì)胞（ntera2/D1 neuron-like cells，NT2N）是最早應(yīng)用于臨床研究的細(xì)胞，在試驗(yàn)時(shí)分別使用了2×106和6×106兩個(gè)細(xì)胞數(shù)量，結(jié)果顯示高細(xì)胞數(shù)量能夠更好地改善神經(jīng)功能[10]。后續(xù)臨床試驗(yàn)使用不同種類的干細(xì)胞給藥途徑和細(xì)胞數(shù)量都沒(méi)有固定的標(biāo)準(zhǔn)，從已有的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)看，使用BM-MNC劑量最高可達(dá)3×107而最低劑量是使用MSC時(shí)僅用5×105[1]，腦部直接注射的劑量在10 000左右；靜脈或動(dòng)脈注射劑量是其10倍。

3.5 干細(xì)胞移植新策略-聯(lián)合移植 另外一種聯(lián)合策略是一種干細(xì)胞聯(lián)合另一種非干細(xì)胞，非干細(xì)胞底物來(lái)增強(qiáng)移植治療效果，比如聯(lián)合應(yīng)用NSCs和內(nèi)皮細(xì)胞明顯增加干細(xì)胞的存活和分化[21]。聯(lián)合移植治療的方法比較新穎，已經(jīng)表現(xiàn)出增強(qiáng)干細(xì)胞存活降低不良反應(yīng)的能力，值得深入探索。

3.6 追蹤被移植干細(xì)胞 dMR研究可以用來(lái)評(píng)估新血管形成，正電子發(fā)射型計(jì)算機(jī)斷層顯像可以評(píng)估新陳代謝變化，擴(kuò)散張量成像用于評(píng)估神經(jīng)纖維束的完整性[22]，而功能磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）評(píng)估神經(jīng)可塑性[23]。因此聯(lián)合影像模式有可能更好的全方面評(píng)價(jià)被移植細(xì)胞以此弄清楚它們的作用機(jī)制。

4 干細(xì)胞治療的臨床試驗(yàn)

細(xì)胞治療為卒中開辟了一個(gè)新的治療途徑，但將干細(xì)胞治療的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)轉(zhuǎn)化到臨床應(yīng)用還存在著很多挑戰(zhàn)。2007年，美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院（National Institutes of Health，NIH）通過(guò)名為“干細(xì)胞療法作為卒中治療緊急范例（Stem Cell Therapies as an Emerging

Paradigm in Stroke，STEPS）”的決議，是基于標(biāo)準(zhǔn)化研究為目的，決定從動(dòng)物實(shí)驗(yàn)轉(zhuǎn)入臨床試驗(yàn)。2010年舉行了名為STEPS2的第二次會(huì)議，為以后基于干細(xì)胞的研究制定了新的指南[18]。將來(lái)如何促進(jìn)干細(xì)胞與患者的神經(jīng)系統(tǒng)相融合以促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)是大家所關(guān)注的。目前的單臂臨床試驗(yàn)研究表明干細(xì)胞移植治療卒中是有效的，但也發(fā)現(xiàn)移植以后出現(xiàn)一定比例的感染（15%）、癲癇（14%）和死亡（13%）（http://www.clinicaltrials.gov）[1]（表1）。臨床數(shù)據(jù)同時(shí)表明：短期（6個(gè)月）觀察比長(zhǎng)期（12個(gè)月及以上）觀察得到的結(jié)果更有效，骨髓源性單核細(xì)胞注射比其他干細(xì)胞類型更有效，動(dòng)脈內(nèi)注射比其他途徑有效，高劑量?jī)?yōu)于低劑量[24]。因此，未來(lái)的研究需要遵照?qǐng)?bào)告實(shí)驗(yàn)指南綜合標(biāo)準(zhǔn)（Consolidated Standards of Reporting Trials guidelines，CONSORT）這一指南施行，否則錯(cuò)誤的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)會(huì)極大影響實(shí)驗(yàn)結(jié)果。基礎(chǔ)科學(xué)家和臨床醫(yī)生共同參與制定的一篇中樞神經(jīng)系統(tǒng)干細(xì)胞移植的指南也很重要[18]。

表1 臨床研究[1]

每年將近1.6億人發(fā)生卒中，導(dǎo)致約6百萬(wàn)人死亡[1]，而治療手段卻極其有限。目前干細(xì)胞治療被認(rèn)為是非常有前景的療法，最近一項(xiàng)臨床前實(shí)驗(yàn)的Meta分析結(jié)果表明不同類型干細(xì)胞經(jīng)顱內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)以及靜脈注射給藥后有結(jié)構(gòu)和（或）功能上的恢復(fù)。盡管干細(xì)胞移植治療腦出血的臨床前研究令人鼓舞，仍然有很多問(wèn)題不甚明了，諸如細(xì)胞激活機(jī)制和最佳處理程序以及這些處理的效果，移植后在病理環(huán)境下生存、分化和維持獲得表型的能力，以及對(duì)被移植大腦的影響。同時(shí)注射時(shí)間與持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)短也帶來(lái)一定不同效果。所以在干細(xì)胞的鑒定、特性和準(zhǔn)備方面需要進(jìn)一步研究來(lái)證實(shí)干細(xì)胞移植在腦卒中方面的確切療效與安全性問(wèn)題，以及隨機(jī)大樣本的前瞻性臨床試驗(yàn)來(lái)解決最佳細(xì)胞類型、劑量、時(shí)機(jī)和給藥途徑等問(wèn)題。

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【點(diǎn)睛】

本文分別對(duì)影響干細(xì)胞治療的細(xì)胞數(shù)量、移植時(shí)間、最佳給藥途徑等關(guān)鍵問(wèn)題展開闡述，以供后續(xù)研究參考。

中國(guó)卒中學(xué)會(huì)誠(chéng)聘醫(yī)學(xué)期刊編輯

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