注射用哌拉西林鈉/他唑巴坦鈉的PK/PD對臨床用藥方案優化的意義

白 艷，夏 蕾，柴 棟，王 睿，王 瑾（.解放軍總醫院藥理藥學研究室，北京 0085；.解放軍總醫院藥學部，北京0085；.解放軍總醫院臨床藥學中心，北京 0085；.解放軍總醫院藥物臨床研究中心，北京 0085）

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注射用哌拉西林鈉/他唑巴坦鈉的PK/PD對臨床用藥方案優化的意義

白 艷1，夏 蕾2，柴 棟3，王 睿4，王 瑾4（1.解放軍總醫院藥理藥學研究室，北京 100853；2.解放軍總醫院藥學部，北京100853；3.解放軍總醫院臨床藥學中心，北京 100853；4.解放軍總醫院藥物臨床研究中心，北京 100853）

目的：綜述臨床治療重癥感染常用β-內酰胺酶抑制劑復合制劑注射用哌拉西林鈉/他唑巴坦鈉的PK/PD特點對臨床用藥方案優化的意義。方法：通過查閱國內外依據注射用哌拉西林鈉/他唑巴坦鈉藥動學和藥效學特征進行最佳臨床給藥方案研究的文獻，對注射用哌拉西林鈉/他唑巴坦鈉傳統給藥方案存在問題、PK/PD研究現狀、國際國內指南推薦給藥方案、重癥感染患者用藥方案優化等研究熱點進行總結。結果：最大限度地增加fT ＞ MIC是注射用哌拉西林鈉/他唑巴坦鈉獲得有效臨床效果的關鍵，部分研究表明延長輸注時間或持續滴注可增加%fT ＞ MIC的達標率，并降低患者死亡率、減少住院天數、提高細菌清除率。結論：基于PK/PD理論，延長注射用哌拉西林鈉/他唑巴坦鈉輸注時間或持續滴注的療效優于傳統快速滴注給藥方案，而準確的定量比較不同給藥方案之間的優劣將成為未來研究的主要方向。

哌拉西林鈉/他唑巴坦鈉；藥代動力學；藥效動力學；臨床用藥；方案優化

[KEY WORDS]Piperacillin sodium/tazobactam sodium; Pharmacokinetics; Pharmacodynamics; Clinical medication; Optimization

注射用哌拉西林鈉/他唑巴坦鈉是由廣譜的β-內酰胺類抗生素和經典β-內酰胺酶抑制劑組成的復合抗菌藥物，抗菌譜廣、抗菌活性強，已成為國內外治療感染性疾病的常用藥物，美國胸科學會/感染學會指南把該藥推薦為常見感染首選抗菌藥物之一[1]。注射用哌拉西林鈉/他唑巴坦鈉對大多數的革蘭陰性菌和革蘭陽性菌均具有強大抗菌活性，在血液和組織中分布廣泛，因此臨床醫生在治療腹腔內感染、醫院獲得性肺炎、粒細胞缺乏伴發熱、導尿管相關的尿路感染、糖尿病潰瘍感染等多種感染疾病時也常將其作為一線初始經驗治療的抗菌藥物選擇[2-3]。

抗菌藥物的藥代動力學和藥效動力學（pharmacokinetics and pharmacodynamics，PK/PD）特點目前已成為指導抗菌藥物合理用藥的重要參考，廣泛用于抗菌藥物臨床給藥方案的優化[4]。抗菌藥物根據PK/PD特點分為濃度依賴性、時間依賴性和與時間有關但抗菌作用持續時間較長三類。注射用哌拉西林鈉/他唑巴坦鈉按照PK/PD特點分類是屬于時間依賴性抗菌藥物，其抗菌活性取決于體內藥物濃度超過病原菌最低抑菌濃度（minimum inhibitory concentration，MIC）的持續時間占給藥間隔的百分比（%fT ＞ MIC）[5]。近期報道發現注射用哌拉西林鈉/他唑巴坦鈉按照傳統給藥方案往往不能達到良好的治療效果，同時又可能進一步加劇耐藥的發生[6]。如何根據該藥PK/PD特點確定注射用哌拉西林鈉/他唑巴坦鈉最佳給藥方案、提高臨床療效，已成為臨床亟需解決的問題。

筆者復習國內外最新文獻，綜述近年來國內外關于應用注射用哌拉西林鈉/他唑巴坦鈉PK/PD進行給藥方案優化的相關研究及其對治療感染性疾病的重要意義，以期能為注射用哌拉西林鈉/他唑巴坦鈉獲得更高的生物學療效和更好的臨床療效提供理論指導。

1 注射用哌拉西林鈉/他唑巴坦鈉傳統給藥方式與存在問題

注射用哌拉西林鈉/他唑巴坦鈉使用說明書中明確規定[7]：對于腎功能正常的成人及12歲以上青少年常用劑量為4.5 g，q 8 h，日劑量及給藥間隔可根據感染部位及嚴重程度調整，給藥間隔可以是6 h、8 h或12 h一次，劑量范圍為每次2.25 ～ 4.5 g注射用哌拉西林鈉/他唑巴坦鈉。對于腎功能不全（肌酐清除率≤40 mL·min-1）的成人患者，主要根據患者肌酐清除率的值進行調整給藥間隔及給藥劑量：當肌酐清除率為40 ～ 90 mL·min-1，推薦使用3.375 g，q 6 h，日劑量12 g/1.5 g注射用哌拉西林鈉/他唑巴坦鈉；當肌酐清除率為20 ～ 40 mL·min-1，推薦使用2.25 g，q 6 h，日劑量8 g/1 g注射用哌拉西林鈉/他唑巴坦鈉；當肌酐清除率為20 mL·min-1，推薦使用2.25 g，q 8 h，日劑量6 g/0.75 g注射用哌拉西林鈉/他唑巴坦鈉。對于兒童患者給藥方式則更為復雜，給藥劑量需要考慮月齡、體質量、腎功能、感染部位及藥代動力學模型參數等，因此目前主要分為以下情況：對于2 ～ 9個月的兒童患者，推薦80 mg/10 mg注射用哌拉西林鈉/他唑巴坦鈉，按每千克體質量計算，q 8 h；對于9個月以上，體質量≤40 kg，腎功能正常的闌尾炎和（或）腹膜炎兒童患者，推薦100 mg/12.5 mg注射用哌拉西林鈉/他唑巴坦鈉，每千克體質量計算，q 8 h；對于體質量＞ 40 kg且腎功能正常的兒童患者，推薦使用成人劑量；對于腎功能不全的兒童患者目前沒有推薦的給藥方案。說明書推薦的給藥方式主要有兩種：1）緩慢靜脈滴注給藥，持續給藥時間在20 ～ 30 min以上；2）緩慢靜脈注射，推注持續時間至少3 ～ 5 min。

2 注射用哌拉西林鈉/他唑巴坦鈉PK/PD研究

包括哌拉西林鈉/他唑巴坦鈉在內的半衰期較短的β-內酰胺類均屬于時間依賴性抗菌藥物，其給藥劑量與抗菌效應之間的關系與藥物在體內與致病菌接觸時間密切相關，而與血藥峰濃度（Cmax）關系不大[8]。因此，預測注射用哌拉西林鈉/他唑巴坦鈉臨床療效的PK/PD關鍵指標為游離血藥濃度高于致病菌最低抑菌濃度的時間占給藥間隔的百分比（%fT ＞MIC）。當此類藥物的體內血藥濃度達到較高水平（fT ＞4MIC）后，再增加藥物濃度也不能增加抗菌療效。一般以%fT ＞ MIC達到40% ～ 60%范圍時，藥物的抗菌療效最佳[9]。但對于多重耐藥（multidrug resistant，MDR）致病菌所致重癥感染如嚴重膿毒血癥或中性粒細胞減少伴發熱，往往需要%fT ＞ MIC達到60%甚至%fT ＞ MIC達到100%才會獲得更好的療效[10]。近年來，很多關于注射用哌拉西林鈉/他唑巴坦鈉的研究運用%fT ＞ MIC這一首要PK/PD參數，對最佳給藥方案進行了探討，也促使很多醫療機構逐漸采納了一些新的給藥方案，例如延長輸注時間或采用持續滴注的給藥方式等[11]。

2009年，Shea等[12]學者的研究選取13例接受4.5 g，q 8 h注射用哌拉西林鈉/他唑巴坦鈉給藥方案的患者，監測得到其穩態血藥濃度之后應用蒙特卡洛模擬的方法計算出四種傳統輸注方式和四種延長輸注方式，分別是3.375 g，q 4 h；3.375 g，q 6 h；4.5 g，q 6 h；4.5 g，q 8 h，0.5 h傳統輸注方式和2.25 g、3.375 g、4.5 g、6.75 g/q 8 h，4 h延長輸注方式，并在%fT ＞ MIC達到50%的情況下，采用6種革蘭陰性菌的MIC值計算累計反應分數（cumulative fraction of response，CFR）和達標概率（probability of target attainment，PTA），結果顯示3.375 g，q 8 h，4 h的輸注方案可以在6種病原菌MIC ≤ 16 μg·mL-1時產生更優的PTA，且可以降低日給藥劑量。這與2007年Lodise等人運用蒙特卡洛模擬和群體藥代動力學參數研究注射用哌拉西林鈉/他唑巴坦鈉給藥方案的研究結果類似，3.375 g，q 6 h，4 h輸注方案對于MIC為16 μg·mL-1的病原菌PTA可達92%[13]。Kim和Li等的兩項對注射用哌拉西林鈉/他唑巴坦鈉最佳給藥方案的研究中，前者主要應用蒙特卡洛模擬的方法對臨床分離的非重復銅綠假單胞菌菌株最佳給藥方案進行探討，后者則對傳統輸注方式與24 h持續滴注給藥方式的PK/PD參數進行比較[14-15]。前者研究結果顯示，在相同的給藥劑量和給藥間隔時，持續滴注和延長輸注時間的給藥方式均比傳統0.5 h輸注給藥方式的%fT ＞ MIC達到50%的達標概率更高，后者的研究結果則顯示持續滴注時，可使MIC ≤ 16 μg·mL-1的病原菌%fT ＞ MIC達到100%，但與傳統間隔6 h輸注的給藥方案%fT ＞ MIC達到95.0%相比，并沒有統計學差異[14-15]。

3 國際抗菌藥物指南根據PK/PD理論推薦最佳治療方案

美國約翰·霍普金斯醫院《抗菌藥物治療指南》是國外比較權威的主要針對成年住院患者感染性疾病治療推薦的各類抗菌藥物使用規范。

（一）指南對各種感染性疾病單獨應用注射用哌拉西林鈉/他唑巴坦鈉治療方案進行了詳細推薦，其中具體用法用量應用了PK/PD特點而進行優化推薦給藥方案如下[16]：1）多重耐藥菌（MDR）和產碳青霉烯酶腸桿菌科細菌（CRE）感染（肝腎功能正常）：推薦使用注射用哌拉西林鈉/他唑巴坦鈉3.375 g，iv（彈丸式給藥），輸注時間大于30 min；然后3.375 g，q 4 h，iv或4.5 g，q 6 h，iv持續靜脈滴注，滴注時間超過4 h。2）膽道感染（急性膽囊炎與膽管炎）、嚴重憩室炎、繼發性腹膜炎或胃腸道穿孔（患者病情嚴重或存在免疫缺陷）：推薦使用注射用哌拉西林鈉/他唑巴坦鈉的治療方案為3.375 g，q 6 h，iv。3）胰腺炎：推薦使用注射用哌拉西林鈉/他唑巴坦鈉4.5 g，q 6 h，iv，此藥的胰腺組織分布濃度在MIC之上的比例＞ 40%。

（二）該指南對于更為復雜的感染疾病，單獨應用注射用哌拉西林鈉/他唑巴坦鈉不能夠滿足臨床治療需求的情況，推薦了聯合抗菌藥物的經驗治療方案。其中，推薦與注射用哌拉西林鈉/他唑巴坦鈉聯用的抗菌藥物主要有阿奇霉素、萬古霉素、慶大霉素及克林霉素等。萬古霉素和慶大霉素的給藥劑量需要經過嚴格估算，并且需要密切監測用藥以后患者腎功能變化，需要實時根據肌酐清除率和體質量對給藥劑量進行調整。注射用哌拉西林鈉/他唑巴坦鈉為基礎聯合其他抗菌藥物的推薦治療方案如下[16]：1）社區獲得性肺炎（CAP）的ICU住院病人（銅綠假單胞菌感染風險）：推薦使用注射用哌拉西林鈉/他唑巴坦鈉（4.5 g，q 6 h，iv）+ 阿奇霉素（500 mg，q 24 h，iv）。2）醫院獲得性肺炎（HAP）的ICU住院病人（有嚴重的氧氣需求，伴發膿毒癥，肺葉多處實變）和嚴重糖尿病足感染（若有MRSA感染風險）：推薦使用注射用哌拉西林鈉/他唑巴坦鈉（4.5 g，q 6 h，iv）+萬古霉素。3）金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌或其他革蘭陰性桿菌引起的晚發性呼吸機相關肺炎（VAP）：推薦使用萬古霉素+ 注射用哌拉西林鈉/他唑巴坦鈉（4.5 g，q 6 h，iv）±慶大霉素；但對于免疫系統受損害的患者應考慮用阿奇霉素（500 mg，q 24 h）+注射用哌拉西林鈉/他唑巴坦鈉，頭孢吡肟或氨曲南覆蓋軍團菌。4）手術部位感染（手術過程用過廣譜抗生素或嚴重疾病患者）：推薦使用注射用哌拉西林鈉/他唑巴坦鈉（3.375 g，q 6 h，iv）±萬古霉素（有MRSA感染風險或有金屬植入物）。5）嚴重深部組織感染（如壞死性筋膜炎）：推薦經驗治療方案注射用哌拉西林鈉/他唑巴坦鈉（3.375 g，q 6 h，iv）+萬古霉素+ 克林霉素（600 ～ 900 mg，q 8 h，iv）。6）原因不明的膿毒癥（必須做培養，培養結果出來前先進行經驗治療）：推薦使用注射用哌拉西林鈉/他唑巴坦鈉（4.5 g，q 6 h，iv）或頭孢吡肟（2 g，iv，q 8 h）±萬古霉素（有MRSA感染風險）±慶大霉素（劑量根據峰值血藥濃度、體質量和分布容積計算，給藥間隔則根據肌酐清除率進行調整）；如果患者對青霉素過敏：推薦使用氨曲南（2 g，iv，q 8 h）或環丙沙星（400 mg，q 8 h）+慶大霉素+萬古霉素。

經驗治療僅限于培養結果未明確前采用（最長72 h）；培養結果明確后應調整治療方案；若培養結果顯示是非耐藥革蘭陽性菌，應停用萬古霉素。萬古霉素的推薦用藥劑量：對于患有腦膜炎、肺炎、骨髓炎、心內膜炎和菌血癥這些復雜感染且腎功能正常的重癥患者，應給予萬古霉素初始負荷劑量20 ～ 25 mg·kg-1，然后每間隔8 ～ 12 h，再按準確的體質量給予15 ～ 20 mg·kg-1，同時要依據患者的肌酐清除率（creatinine clearance）和體質量進行調整[16]。

4 重癥感染患者注射用哌拉西林鈉/他唑巴坦鈉PK/PD優化給藥方案研究

ICU患者、膿毒癥和感染性休克患者在抗感染治療過程中是特殊人群。ICU患者、膿毒癥和感染性休克患者的發病率和死亡率較高，對于此類患者感染可能隨時危及生命，因此采取早期、合理的抗菌藥物治療對于降低患者死亡率尤其重要[17]。ICU患者存在體質差、病情重、情況復雜等特點；膿毒癥患者存在早期低血壓、細菌釋放的內毒素作用于機體而增加毛細血管通透性、免疫能力下降等特點；由于其肝臟、腎臟等器官生理和病理的改變導致患者對于藥物吸收、代謝和排泄特點相比于正常成年感染患者有很大的不同[18]。注射用哌拉西林鈉/他唑巴坦鈉中的哌拉西林是一級消除動力學的親水性抗菌藥物，具有中低度蛋白結合率，腎清除率（renal clearance，CLr）和表觀分布容積（Vd）將直接影響藥物半衰期（t1/2），蛋白結合率則會同時影響Vd和CLr，通常ICU患者、膿毒癥患者常伴有低白蛋白血癥，導致游離注射用哌拉西林鈉/他唑巴坦鈉CLr增加（100%）和Vd增加（90%）[19]。

2014年Ka?ka等學者對Hradec Králové醫院外科ICU抗菌藥物個體化給藥現狀和一項動態觀測研究結果進行了總結，研究了3例多發外傷與全身炎癥反應綜合征的外科ICU住院患者（累計體液潴留＞10 L），給藥方案為哌拉西林鈉/他唑巴坦鈉4.5 g，q 8 h，iv，滴注時間為1 h[20]。結果發現對于多發傷和全身炎癥反應綜合征的外科ICU患者，病理生理的改變對藥代動力學關鍵決定因素CL和Vd產生影響，從而導致注射用哌拉西林鈉/他唑巴坦鈉在患者體內達到抗菌活性必要的PK/PD指標產生顯著的個體差異[20]。因此，患者對注射用哌拉西林鈉/他唑巴坦鈉的CL增強可能導致治療失敗，和/或沒有增加劑量使細菌耐藥。2015年Jamal等[21]學者的一項前瞻性藥代動力學研究，對16例患有重癥膿毒癥或敗血性休克行連續靜脈-靜脈血液濾過的危重病人隨機接受連續輸注或間斷靜注（用法用量按照說明書標準）注射用哌拉西林鈉/他唑巴坦鈉（第1天日劑量11.25 g，之后每天日劑量9 g）。結果發現，接受間斷靜注給藥患者的峰值血藥濃度顯著高于連續輸注給藥患者（169 mg·L-1vs 89 mg·L-1；P= 0.002），而連續輸注給藥患者的穩態血藥濃度則顯著高于間斷靜注給藥患者（83 mg·L-1vs 57 mg·L-1，P= 0.04）；研究還發現接受連續輸注患者的PK/PD指標%fT ＞ 4MIC達到100%占87.5%，相比之下接受間斷靜注的患者只有62.5%的PK/PD指標%fT ＞ 4MIC達到50%。總而言之，相比間斷靜注和行連續靜脈-靜脈血液濾過對于重癥膿毒癥和感染性休克的危重病人，連續輸注的給藥方案可以優化不敏感病原體的藥代動力學，連續輸注使重癥膿毒癥或敗血性休克行連續靜脈-靜脈血液濾過的危重病人實現快速且一致的注射用哌拉西林鈉/他唑巴坦鈉PK/PD高于預期濃度有利。

5 討論

通常情況下，當%fT ＞ MIC至少在30% ～ 50%以上時才能達到有效發揮抗菌活性需求，這一比率越高，藥物抗菌治療效果越好[22-24]。目前，對于時間依賴性抗菌藥物，要增加%fT ＞ MIC常用的方法主要如下[25]：①增加給藥劑量；②縮短給藥間隔，增加給藥次數；③延長輸注時間；④持續靜脈滴注。注射用哌拉西林鈉/他唑巴坦鈉為β-內酰胺酶抑制劑的復合制劑，為時間依賴性抗菌藥物。%fT ＞ MIC是決定給藥后療效的關鍵指標，藥物濃度達到靶標MIC的時間越長，藥效越高。因此，PTA可以作為注射用哌拉西林鈉/他唑巴坦鈉藥效學模型的考察指標，PTA越大說明藥物的療效越好。不同給藥方案中，療效相同的情況下，劑量越低，不良反應的發生率越低，藥物安全性越好，因此給藥方案更優。而在劑量相同的情況下，給藥方式越簡單，臨床操作越方便，該方案越優。

雖然很多研究都應用了PK/PD理論對注射用哌拉西林鈉/他唑巴坦鈉進行了給藥方案的優化，并提出延長輸注時間可提高臨床療效[12-15,20-21]。但由于不同研究針對的病原菌不同，或者藥動學參數的患者病例數不夠多，僅比較了延長輸注時間或持續滴注與傳統快速滴注給藥方式的不同，針對具體的臨床患者，如何確定具體的給藥方式仍然是我們面臨的主要難點問題。需要我們針對此問題進行系統評價和Meta分析，比較延長輸注時間在臨床治愈率、死亡率、不良反應以及經濟學等指標方面的優勢[26]。目前的研究，大多停留在根據現有的測定數據應用在蒙特卡洛模擬的模型進行估算，仍然無法按照臨床靶標為臨床提供一種簡單可行的給藥方案優化方式。例如延長輸注時間這一概念，究竟應該延長多久，輸注3 h和輸注4 h是否有顯著性差異，兩種方案究竟哪種更優，尚未得到確切的解決。因此，通過群體藥動學和藥效學模型預測注射用哌拉西林鈉/他唑巴坦鈉在不同給藥方案下的藥效，定量評價每一種給藥方案下藥效學指標PTA的變化趨勢，簡單直觀的得到每一種給藥方案下達到靶標藥效的概率，為臨床提供可靠的定量數據，準確的定量比較不同給藥方案之間的優劣將成為未來研究的主要方向。

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Significance of PK/PD characteristics of piperacillin sodium/tazobactam sodium for optimization of clinical medication regimen

BAI Yan1, XIA Lei2, CHAI Dong3, WANG Rui4, WANG Jin4(1. Research Department of Pharmacy and Pharmacology, Chinese PLA General Hospital, Beijing 100853, China; 2. Department of Pharmacy, Chinese PLA General Hospital, Beijing 100853, China; 3. Center of Clinical Pharmacy,Chinese PLA General Hospital, Beijing 100853, China; 4. Center of Medicine Clinical Research, Chinese PLA General Hospital, Beijing 100853, China)

Objective:To review the significance of PK/PD characteristics of piperacillin sodium/tazobactam sodium(β-lactamase inhibitor compound preparation) for optimization of clinical medication regimen.Methods:The domestic and foreign literature on the optimal clinical dosing regimen based on the pharmacokinetic and pharmacodynamic characteristics of piperacillin sodium/tazobactam sodium for injection were collected. And then the hot issues of the problem of conventional treatment scheme, the status of PK/PD research, the recommendation of the international and domestic guidelines for the drug regimen, and the optimization of the drug regimen for patients with severe infection were summarized.Results:Increasing maximally fT ＞ MIC was the keypoint to achieve valid therapeutic effect of piperacillin sodium/tazobactam sodium for injection. Some studies showed that prolonged infusion or continuous drip could increase the probability of target attainment of %fT ＞ MIC, reduce patients' death rate, shorten days of hospitalization and improve bacterial clearance rate.Conclusion:Prolonged infusion time or sustained infusion was better way to improve the efficiency of piperacillin sodium/tazobactam sodium for injection than the conventional administration according to the PK/PD theoretical guidance. Compared studies on different drug schemes of piperacillin sodium/tazobactam sodium for injection based on accurate quantif i cation will be the main research direction in the future.

R978.1

A

1672 – 8157(2017)05 – 0305 – 05

十二五國家重大科技專項基金資助項目（2012ZX09303004-002）；解放軍總醫院臨床科研扶持基金項目（2016-CXYY-2013）

王瑾，女，主任藥師，主要從事藥物臨床評價研究。

E-mail：301jgb@sina.com

白艷，女，藥師，主要從事臨床藥理研究。E-mail：baiyan301@126.com

2017-01-13

2017-06-08）