磁敏生物傳感器及其在生物檢測中的應用*

穆晞惠， 童朝陽， 黃啟斌

(國民核生化災害防護國家重點實驗室，北京 102205)

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綜述與評論

磁敏生物傳感器及其在生物檢測中的應用*

穆晞惠， 童朝陽， 黃啟斌

(國民核生化災害防護國家重點實驗室，北京 102205)

磁敏生物傳感器是一種利用磁與電之間的關系對磁標記待測生物分子敏感，并將其磁信號轉換為可用輸出信號實現生物分子檢測的新型傳感器。對磁敏生物傳感器及其在生物檢測中的應用進行了綜述，并對該領域的發展方向進行了展望。

磁敏； 生物傳感器； 檢測； 應用

0 引 言

磁敏傳感器主要用來檢測磁場的存在、強弱、方向和變化等。由于具有干擾小、體積小、生產成本低、對磁信號響應靈敏等特點，使其在未來的信息技術、電子電力、能源工業、工業自動控制及生物醫學等領域展現出廣闊的應用前景。近年來，超順磁顆粒由于具有獨特的超順磁性和高矯頑力等磁學特性，使其在生物分離和檢測等生物醫學領域得到廣泛應用。以超順磁顆粒為信號標記的磁檢測技術，相比于其他技術有著獨特的優勢。磁敏生物傳感器將超順磁顆粒作為磁性標記物，具有標記物(磁性)穩定性好、靈敏度高、背景干擾小、生物相容性好、定量準確、制備簡單、價廉、易保存等優點。本文重點綜述磁敏生物傳感器及其在生物檢測領域中的應用進展。

1 磁敏生物傳感器的類型

根據磁電效應原理不同可分為超導量子干涉磁敏傳感器、感應式磁敏傳感器、磁通門式磁敏傳感器、混頻式磁敏傳感器、霍爾磁敏傳感器及磁敏電阻式傳感器等幾種類型。

1.1 超導量子干涉磁敏傳感器

超導量子干涉(superconducting quantum interference,SQUI)磁敏傳感器是基于約瑟夫遜效應和磁通量子化現象發展起來的超導電子器件，實質是一種將磁通轉換為電壓的磁通傳感器。作為一種靈敏度極高的磁傳感器，可靈敏地檢測多種場合中的磁場，特別對微弱磁場具有相對高的靈敏度，但需在低溫下操作且儀器昂貴，因此，受到使用范圍限制[1,2]。

1.2 感應式磁敏傳感器

感應式磁敏傳感器又稱磁電感應式傳感器，是基于法拉第電磁感應原理進行磁場測量的傳感器。通常采用平面螺旋檢測線圈與檢測電路的電容器件組成諧振電路，當被電磁鐵或激勵線圈磁化的磁標記貼近檢測線圈時，線圈電感發生變化，從而導致電路諧振頻率的變化。該傳感器結構相對簡單、輸出功率大且性能穩定，但靈敏度不高、體積大且成本高[3,4]。

1.3 磁通門式磁敏傳感器

磁通門式磁敏傳感器是基于法拉第電磁感應定律和軟磁材料磁飽和特性進行磁場測量的傳感器。通常采用高導磁率的軟磁性材料(如坡莫合金)作磁芯，在飽和交變磁場的激勵下，磁芯發生周期性飽和與非飽和變化，感應線圈可檢測出隨環境磁場強度而變的偶次諧波增量。該傳感器在制造工藝上非常敏感，其分辯率較高(10 pT～1 nT)，可以測量直流或低頻交流磁場(頻率上限約為10 kHz)，測量范圍較寬(10-10～10-4T)，存在體積較大和成本較高缺點，且響應速度較慢[5]。

1.4 混頻式磁敏傳感器

混頻式磁敏傳感器是基于多頻非線性測量技術，即利用超順磁顆粒處于多頻交變磁場下產生的非線性響應進行磁場測量的傳感器。通常包含兩個激勵線圈和兩個檢測線圈，對兩個激勵線圈施加不同頻率的交變電流，由于超順磁顆粒磁化曲線的非線性可以實現2種頻率的混頻，兩個檢測線圈采用相反方向繞制，磁標記位于一個線圈內，利用兩組線圈的輸出差別可檢測混頻頻率。該傳感器具有結構簡單、成本低、靈敏度較高等特點[6]。

1.5 霍爾磁敏傳感器

霍爾磁敏傳感器是基于磁場存在下的半導體材料中發生的霍爾效應制作的一種磁傳感器。當與外磁場垂直的電流流過半導體薄片時，在垂直于電流和磁場的方向上將產生電動勢(即霍爾電勢)，該霍爾電勢與外磁場的磁感應強度和電流大小呈正比，當電流大小固定時，霍爾電勢完全與磁感應強度呈正比。該傳感器對于強磁場測量最為理想，用于測量10-3～10-1T的磁場強度，其優點是體積小、頻率響應寬、成本低、一致性好，缺點是對外部壓力敏感、弱磁場時靈敏度不高、溫度穩定性較差[7]。

1.6 磁敏電阻式傳感器

1)各向異性磁電阻傳感器

各向異性磁電阻(anisotropic magnetoresistance，AMR)傳感器是基于各向異性磁電阻效應(即指鐵磁金屬或合金等鐵磁材料中，磁場平行電流和垂直電流方向電阻率發生變化的效應)來測量弱磁場的一種傳感器。AMR傳感器的靈敏度是霍爾傳感器的100倍，具有體積小、阻抗低、可靠性高及耐惡劣環境能力強、成本低、靈敏度較高等優點，但由于AMR磁電阻率變化小，在檢測微弱磁場時受到限制，因而常用于測量弱磁場[8]。

2)平面霍爾效應傳感器

平面霍爾效應(planar Hall effect，PHE)傳感器是基于磁性物質晶格的各向異性散射(即平面霍爾效應)來測量微弱磁場的一種傳感器。與AMR傳感器相比，PHE傳感器具有低熱漂、易獲得線性響應、高的靈敏度(nT)和信噪比等特點，可用于測量微小磁場下沿電流方向的磁化偏移和微米、納米級的磁珠，但其靈敏度不及GMR，TMR傳感器[9,10]。

3)巨磁電阻傳感器

巨磁電阻(giant magnetoresistance，GMR)傳感器是基于巨磁電阻效應(即指在外磁場作用時磁性材料的電阻率發生巨大變化的現象)來測量微弱磁場的一種傳感器。GMR傳感器繼承了AMR傳感器的優點，與其相比有著更大磁電阻變化率，因而靈敏度更高，且GMR傳感器能夠測量微弱磁場，擴大了磁場測量與應用范圍，呈現出廣闊的應用前景[11]。

4)遂穿磁電阻傳感器

繼巨磁電阻效應之后出現了具有更高的室溫磁電阻比值的磁性遂道結材料，基于遂穿磁電阻效應(tunneling magnetoresistance effect,TMR)的TMR傳感器成為自旋電子學和磁敏傳感器最新的研究方向，它具有體積小、成本低、生物背景低、靈敏度高、高通量等特點[12]。

2 磁敏生物傳感器在生物檢測中的應用

近年來，磁敏生物傳感器與側流免疫層析、磁弛豫分析等技術相結合，已實現了多種病原菌、腫瘤標志物、細胞、核酸及蛋白分子等生物分子的檢測，如表1。

2.1 病原菌檢測

2001年，Miller M M等人[13]將磁顆粒作為標記物，利用GMR傳感器研制的磁標記陣列計數器(BARC)，實現了土拉熱弗朗西絲菌單鏈DNA寡聚體定量檢測，可同時檢測8種以上樣品。隨后Miller M M和NVE公司合作采用半導體工藝在硅基片上集成了64路GMR傳感器，設計了第三代BARC陣列芯片[14]。2007年,Meyer M H F等人[15,16]同樣將磁顆粒作為標記物，采用頻率組合技術研制了一種小型、便攜、操作簡便的混頻式磁敏生物傳感器，成功實現了土拉熱弗朗西絲菌、鼠疫耶爾森菌的高靈敏、快速檢測，其檢測限分別為103cfu/mL和2.5 ng/mL，線性范圍分別為104～106cfu/mL和25～300 ng/mL。Martínez S等人[17]將磁顆粒作為標記物偶聯抗體，利用感應微線圈作為磁顆粒標記微生物的磁免疫分析新工具，構建了感應式磁敏傳感器，實現了大腸桿菌的簡單快速檢測，當樣品0.5μL時可檢測到為50個E.coli細胞。Issadore D等人[18]將MnFe2O4作為磁標記，采用霍爾傳感器實現了金黃色葡萄球菌、糞腸球菌及黃色微球菌的檢測，其檢測線性范圍101～106細胞。Zhang Ping等人[19]采用CoFe2O4磁標記的GMR生物傳感器檢測低濃度病毒，其檢測靈敏度為10-20mol/L。Grossman H L等人[2]利用SQUID傳感器和高靈敏的磁通量檢測器測量磁弛豫信號，實現了懸液中磁性標記的單核細胞增生李斯特菌定量檢測，當樣品體積為20，1 μL時，其檢測限分別為(5.6±1.1)×106細胞和230±40細胞。

2.2 真菌毒素檢測

真菌毒素是真菌的次級代謝產物，對人體和動物都有極大的危害，傳統檢測真菌毒素的多采用膠體金試紙條與和酶免疫試紙盒，但其靈敏度不夠高，Mak A C等人[20]采用GMR傳感器和雙抗體夾心免疫測定模式，實現了黃曲霉毒素B1(AFB1)、玉米赤霉烯酮、HT—2等多種真菌毒素的快速、高靈敏定量檢測，其檢測限均可達50 pg/mL。

表1 磁敏生物傳感器在生物檢測中的應用

Tab 1 Application of magnetic sensitive biosensor in biological detection

傳感器類型檢測目標物檢測限線性范圍參考文獻SQUID磁敏傳感器T細胞單核細胞增生李斯特菌β—INFDNA分子乳腺癌細胞105cell(5.6±1.1)×106cell/20μL或(230±40)cell/μL-4pmol/L105cell-----[33][2][32][23][28]感應式磁敏傳感器PSA大腸桿菌1ng/mL50cell/0.5μL--[3][17]混頻式磁敏傳感器土拉熱弗朗西絲菌鼠疫耶爾森菌CRP103cfu/mL2.5ng/mL25ng/mL104～106cfu/mL25～300ng/mL25～2500ng/mL[15][16][34]磁通門式傳感器瓊脂糖球和牛血清白蛋白抗人IgG----[40][41]霍爾磁敏傳感器MDA—MB—468乳腺癌細胞金黃色葡萄球菌、糞腸球菌和黃色微球菌DNA分子---101～105cell101～106count-[27][18][21]PHE傳感器cTnIHIV—1p24DNA分子0.01～1000ng/mL30pg/mL-0.01～1000ng/mL30～1000pg/mL0～200pmol/L[38][39][24]AMR/PHR傳感器cTnI-0.44～2.2nmol/L[35]GMR傳感器土拉熱弗朗西絲菌DNA寡聚體病毒AFB1、玉米赤霉烯酮和HT—2PTHHCGAFP兔IgG和γ—INFIL—6,CEA,G—CSF,IL—1α,γ—INF,TNF—α-10-20mol/L50pg/mL0.8pmol/L2.7ng/mL,2.4pmol/L1ng/mL12pg/mL-5,119,53,56,59,13,57fmol/L---0～100pmol/L--12～12000pg/mL--[13][19][20][36][37,29][25][31][30][29]TMR傳感器AFP,CEA糖鏈抗原DNA分子0.1μg/L30U/mL1pmol/L0.1～100μg/L30～30000U/mL-[26][26][22]

2.3 DNA檢測

Sandhu A等人[21]和Albisetti E等人[22]分別研制了微型霍爾生物傳感平臺和TMR生物傳感器，實現了寡核苷酸DNA分子檢測，其檢測限為1 pmol/L。de la Torre T Z G等人[23]采用SQUID傳感器檢測滾環擴增的DNA分子，同時研究50，130，250 nm的葡聚糖包覆Fe3O4磁性微球對于檢測性能的影響，其檢測限達到4 pmol/L，檢測時間為20 min。?sterberg F W等人[24]采用平面霍爾效應電橋傳感器檢測磁性納米球的Brownian弛豫，實現了滾環擴增的濃度為0～200pmol/L DNA分子檢測。

2.4 臨床診斷

1)腫瘤標志物檢測

Sharif E等人[3]和劉慶勝等人[25]分別采用感應式磁敏傳感器和GMR多層膜傳感器實現了前列腺特異性抗原(PSA)和甲胎蛋白(AFP)快速、高靈敏檢測，其檢測限均為1 ng/mL。廉潔等人[26]研制了腫瘤多靶標生物標志物聯合檢測的TMR生物傳感器，在30 min內實現了AFP，CEA,糖鏈抗原3種消化系統腫瘤標志物的快速檢測，其檢測限分別為0.1，0.1，30 U/mL。Issadore D等人[27]將MnFe2O4作為磁標記，采用霍爾傳感器實現了全血稀有乳腺癌細胞MDA—MB—468檢測，其線性范圍為101～105細胞。Johnson C等人[28]以Fe3O4為標記物，利用磁弛豫分析與SQUID傳感器對MCF/Her2—18檢測，其檢測限為105個乳腺癌細胞。

2)細胞因子檢測

Osterfeld S J等人[29]將Fe3O4作為標記物，利用GMR傳感器實現了CEA，G—CSF，IL—1α，γ—INF，TNF—α等癌癥相關細胞因子檢測，其檢測最低濃度可達到fmol/L。Li Yuanpeng等人[30]采用構建的GMR生物傳感器實現了IL—6快速高靈敏檢。Taton K等人[31]將磁性側流免疫層析技術與GMR生物傳感技術相結合，實現了兔IgG和γ—INF，其檢測限均為12 pg/mL。Enpuku K等人[32]采用高溫SQUID磁強計研究抗原/抗體結合反應并實現了人β—INF的檢測。

3)其他生化檢測

Flynn E R等人[33]使用SQUID檢測磁顆粒標記的T細胞，其靈敏度為105細胞。Meyer M H F等人[34]采用混頻式磁敏傳感器實現了C反應蛋白(CRP)的快速定量檢測，其檢測限為25 ng/mL，線性范圍為25～2 500 ng/mL。Oh S等人[35]基于各向異性磁電阻效應和平面霍爾阻抗效應研制了AMR/PHR混合型傳感器，可實時監測0.44～2.2 nmol/L的cTnI。Dittmer W U[36]和Osterfeld S J[29]采用磁標記技術構建的GMR生物傳感器實現了甲狀旁腺素(PTH)和HCG快速高靈敏檢測，其檢測限分別為0.8,2.4 pmol/L。另外，以膠體金標記的傳統側流免疫層析技術由于存在不能實現定量檢測，且通過光檢測其靈敏度不高等不足。為了進一步提高靈敏度，Marquina C等人[37],Xu Quanfu等人[38],Workman S等人[39]采用磁顆粒作為標記物，將磁性側流免疫層析技術與GMR、霍爾生物傳感技術相結合，實現了HCG,cTnI,HIV—1 p24抗原等生物分子的高靈敏檢測，其檢測限分別為2.7,0.01 ng/mL和30 pg/mL，該方法具有簡單、快速、低成本的優點，可滿足快速檢測需要。

Heim E等人[40]采用磁通門磁性弛豫分析親和素修飾超順磁顆粒與生物素標記分析物間的結合，通過比較瓊脂糖球和牛血清白蛋白2種不同大小分析物的反應進程差異，獲得了不同的分析弛豫信號和在磁通門系統中的反應動力學。Dieckhoff J等人[41]基于磁通門測量系統分析30 nm磁顆粒與旋轉磁場間的相位滯后，研究中蛋白G修飾磁顆粒與分析物抗人IgG結合影響了相位滯后改變，測量磁顆粒相位滯后的改變與不同濃度分析物是呈對數模式，并且改變磁顆粒濃度，結果是與分析物濃度的對數模式呈非線性改變，該效應適用于多數反應規律。

3 結束語

隨著傳感技術、半導體工藝和微電子學的迅速發展，具有靈敏度高、穩定性好及操作簡單的磁敏生物傳感器在生物檢測、醫學和食品衛生檢驗等領域展現了良好的應用前景。特別是，磁敏電阻式傳感器以其靈敏度高、穩定性好、抗干擾能力強、可實時檢測、小型及易自動化、集成化等獨特優勢，在科學研究和免疫診斷等方面得到應用，可用于檢測磁性標記的低濃度DNA或蛋白等生物分子，使其成為具有應用前景的生物分子檢測平臺[42,43]。雖然磁敏生物傳感器有了一定的發展，但將其應用于生化物質的現場快速檢測，離實用化還有一定距離，還需提高其測量范圍、測量精度及可靠性，研制一種集成化、微型化與網絡化的磁敏生物傳感器是未來發展方向。

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童朝陽，通訊作者,E—mail：billzytong@126.com。

Magnetic sensitive biosensors and its application in biological detection*

MU Xi-hui, TONG Zhao-yang, HUANG Qi-bin

(State Key Laboratory of NBC Protection for Civilian,Beijing 102205,China)

Magnetic sensitive biosensors,as a new type of sensor for biological molecule detection,utilizes relationship between magnet and electricity,and it is sensitive to test biological molecules with magnetic marker,and magnetic signal is converted to usable output signal.Magnetic sensitive biosensor and its application in biological detection are reviewed respectively,and its future development direction are prospected.

magnetic sensitive; biosensor; detection; application

2015—06—17

國民核生化災害防護國家重點實驗室基礎研究基金資助項目(SKLNBC2012—01)

10.13873/J.1000—9787(2015)09—0001—05

TP 212

A

1000—9787(2015)09—0001—05

穆晞惠(1978-)，女，黑龍江雞西人，博士研究生，助理研究員，主要從事生物檢測工作。