COX-2 抑制劑抗炎治療改善老年髖部骨折預(yù)后的臨床研究

劉烈東，高軍紅

老年髖部骨折對患者創(chuàng)傷大， 可嚴(yán)重影響患者健康及預(yù)后[1]。老年髖部骨折早期引起應(yīng)激及全身炎性反應(yīng)可加重患者病情， 嚴(yán)重者可引起多器官功能衰竭，導(dǎo)致患者病情惡化，嚴(yán)重影響患者的預(yù)后[2]。選擇性環(huán)氧化酶2 (COX-2)抑制劑是一種抗炎藥物，具有解熱、鎮(zhèn)痛作用，且消化道不良反應(yīng)少，因此，被廣泛用于骨科臨床[3-5]。 本研究給予老年髖部骨折患者小劑量COX-2 抑制劑治療，以觀察COX-2 抑制劑對老年髖部骨折患者炎性反應(yīng)及預(yù)后的影響。

1 資料與方法

1.1 病例資料 選取2011 年1 月～2013 年12 月我院收治的120 例老年髖部骨折患者為研究對象，均符合髖部骨折的診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]。 年齡66～85(79±5)歲。 將患者按照入院的順序編號(hào)，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為試驗(yàn)組和對照組兩組各60 例。 試驗(yàn)組男24例，女36 例，年齡(78±4)歲，體重指數(shù)（BMI）為（22.15±2.18）kg/m2；股骨頸骨折20 例，股骨粗隆間骨折40 例；股骨頸骨折手術(shù)方式：全髖關(guān)節(jié)置換5例，半髖關(guān)節(jié)置換7 例，空心螺釘8 例；股骨粗隆間骨折手術(shù)方式：全髖關(guān)節(jié)置換4 例，外固定20 例，內(nèi)固定16 例。對照組男26 例，女34 例，年齡(81±6)歲，BMI 為(21.98±2.11)kg/m2；股骨頸骨折22 例，股骨粗隆間骨折38 例；股骨頸骨折手術(shù)方式：全髖關(guān)節(jié)置換6 例，半髖關(guān)節(jié)置換8 例，空心螺釘8 例；股骨粗隆間骨折手術(shù)方式：全髖關(guān)節(jié)置換3 例，外固定19 例，內(nèi)固定16 例。兩組在年齡、性別、BMI、骨折類型、 手術(shù)方式等方面比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P >0.05）， 具有可比性。 所有受試者均簽署知情同意書，該研究已獲我院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

1.2 納入排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)[5]符合髖部骨折的診斷標(biāo)準(zhǔn)；年齡＞65 歲；新發(fā)髖部骨折；無惡性腫瘤；無嚴(yán)重肝腎疾病；無自身免疫性疾病；近3 個(gè)月內(nèi)未接受抗炎、激素、免疫抑制劑治療；依從性佳；知情同意。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)[5]其他原發(fā)性炎癥性疾病；存在原發(fā)感染者；代謝性疾病者；嚴(yán)重營養(yǎng)不良者；內(nèi)分泌疾病者；嚴(yán)重精神疾病者；有酒精藥物濫用史；不配合接受臨床檢查者；未完成隨訪者。

1.3 治療方法

1.3.1 試驗(yàn)組 入院后口服塞來昔布（輝瑞制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字：H20120063），200 mg/次，2 次/d；術(shù)后當(dāng)天給予帕瑞昔布（輝瑞制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字：H20080045）40 mg 肌肉注射止痛， 后繼續(xù)口服塞來昔布，直到出院或持續(xù)1 w。

1.3.2 對照組 入院后口服氨酚羥考酮片 （美國Mallinckrodt Inc.，批準(zhǔn)文號(hào)：20100367）5 mg，1 次/6 h；術(shù)后當(dāng)天疼痛給予鹽酸布桂嗪（東北制藥集團(tuán)沈陽第一制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字：H21022365）100 mg肌注，后繼續(xù)服用氨酚羥考酮片，方法同前，直到出院或術(shù)后1 w。

1.4 標(biāo)本采集及檢測

1.4.1 標(biāo)本采集 分別在入院后第1 d 和術(shù)后第1、3 d 清晨，抽取受試者外周靜脈血5 ml，3500 r/min離心10 min，取上清液-80 ℃保存待測。

1.4.2 標(biāo)本檢測 采用ELISA 雙抗體夾心法檢測血清白細(xì)胞介素6（IL-6）、IL-10、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、前列腺素E2（PGE2）含量，試劑盒購自于上海華大科技有限公司，嚴(yán)格按照說明書操作。

1.5 隨訪 分別于傷后1、3、6、9、12 個(gè)月對患者進(jìn)行上門隨訪，統(tǒng)計(jì)兩組術(shù)后并發(fā)癥、骨折愈合情況、存活情況。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 使用SPSS 17.0 統(tǒng)計(jì)軟件分析，計(jì)量資料行t 檢驗(yàn)或單因素方差分析，組內(nèi)兩兩比較采用SNK-q 法，計(jì)數(shù)資料行χ2檢驗(yàn)，P <0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組各時(shí)間點(diǎn)血清炎癥因子水平比較 從表1 可見，試驗(yàn)組各時(shí)間點(diǎn)IL-6、TNF-α 和PGE2 水平均低于同期對照組， 且波動(dòng)幅度小于對照組 （P <0.01）；兩組不同時(shí)間點(diǎn)IL-10 水平無顯著差異(P >0.05)，但與對照組比較，試驗(yàn)組IL-10 水平波動(dòng)較平緩。術(shù)后第3 d，試驗(yàn)組IL-6、PGE2 水平高于入院后第1 d（P < 0.05），其余指標(biāo)試驗(yàn)組組內(nèi)比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P > 0.05)；術(shù)后第3 d，對照組IL-10水平與本組入院后第1 d 比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P > 0.05)，而其他指標(biāo)均較本組入院后第1 d 差異顯著（P < 0.05），見表1。

2.2 兩組治療時(shí)間及隨訪情況 從表2 可見，試驗(yàn)組住院天數(shù)少于對照組（P <0.01），心血管并發(fā)癥發(fā)生率低于對照組（P < 0.05）；兩組骨折愈合比例、總并發(fā)癥發(fā)生率等方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P >0.05）；試驗(yàn)組患者病死率低于對照組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。 見表2。

表1 兩組各時(shí)間點(diǎn)血清炎癥因子水平比較(n=60)

表2 兩組治療時(shí)間及隨訪情況比較(n=60)

3 討論

本研究結(jié)果顯示，在老年髖部骨折早期使用COX-2 抑制劑等抗炎治療后， 試驗(yàn)組患者IL-6、TNF-α、PGE 等炎性因子水平均較對照組患者明顯降低，且隨著時(shí)間的延長（入院后和術(shù)后），波動(dòng)幅度小于對照組，水平變化較為平緩。 表明在老年髖部骨折創(chuàng)傷后盡早使用COX-2 抑制劑，進(jìn)行早期的抗炎治療，可以有效控制機(jī)體炎癥水平，減輕全身炎性反應(yīng)[5-8]。本研究中試驗(yàn)組和對照組患者創(chuàng)傷后IL-10 的表達(dá)并無明顯差異，推測可能與IL-10 在機(jī)體創(chuàng)傷后本身變化較小[9]，也可能因?yàn)楸狙芯繕颖玖枯^小的原因。 但本研究中IL-10 依然顯示出與IL-6、TNF、PGE 等指標(biāo)相似的變化趨勢。

住院天數(shù)是評價(jià)骨折創(chuàng)傷患者預(yù)后及恢復(fù)狀況的重要指標(biāo)之一，患者能否出院與自身恢復(fù)狀況關(guān)聯(lián)緊密[10-11]。本研究中試驗(yàn)組住院天數(shù)明顯縮短，表明使用COX-2 抑制劑后，患者在創(chuàng)傷及手術(shù)后恢復(fù)狀況優(yōu)于對照組患者， 與本研究中IL-6、TNF、PGE 等指標(biāo)的變化趨勢一致。對本研究中兩組患者生存率進(jìn)行比較時(shí)發(fā)現(xiàn)， 兩組的生存率差異不顯著，但表現(xiàn)出試驗(yàn)組優(yōu)于對照組的趨勢。 兩組遠(yuǎn)期生存率差異并不顯著，可能與下述因素有關(guān)：樣本量不夠，隨訪時(shí)間較短。 van Munster 等[12]在研究中發(fā)現(xiàn)， 對老年髖部骨折患者進(jìn)行遠(yuǎn)期生存率比較時(shí)，樣本量足夠大、隨訪時(shí)間足夠長時(shí)，方可出現(xiàn)明顯的差異。因此，本研究后期準(zhǔn)備擴(kuò)大樣本量，延長隨訪時(shí)間，以進(jìn)一步觀察使用COX-2 抑制劑對老年髖部骨折患者遠(yuǎn)期預(yù)后的影響。

本研究中試驗(yàn)組的心血管并發(fā)癥發(fā)生率低于對照組，推測可能與COX-2 抑制劑可選擇性抑制前列環(huán)素I2， 對凝血酶A2 影響輕微有關(guān)。 因此，COX-2 抑制劑更適合伴發(fā)心血管疾病的老年髖部骨折患者[5,13]。 既往研究[14]顯示，COX-2 抑制劑在抗炎的同時(shí)，可抑制PGE2 的表達(dá)，進(jìn)而對機(jī)體骨折的愈合產(chǎn)生抑制作用。但本研究兩組骨折愈合時(shí)間并無明顯差異，表明髖部骨折患者在創(chuàng)傷后早期使用小劑量（鎮(zhèn)痛劑量）、短療程的COX-2 抑制劑，在抗炎止痛的同時(shí)，對骨折的愈合并不會(huì)產(chǎn)生明顯的不良影響，安全性較高。

本研究發(fā)現(xiàn)，將COX-2 抑制劑用于老年髖部骨折的治療，可以改善患者炎性反應(yīng)，促進(jìn)患者盡快康復(fù)，縮短住院時(shí)間，有助于改善患者遠(yuǎn)期預(yù)后，且無明顯不良反應(yīng)。 目前國內(nèi)有關(guān)COX-2 抑制劑對老年髖部骨折療效及預(yù)后影響的研究較少， 因此，本研究具有一定的創(chuàng)新性。本研究不足之處是入組對象較少、規(guī)模較小，在一定程度上可能影響研究的結(jié)果和精確性，因此，需要更大規(guī)模的臨床研究進(jìn)一步驗(yàn)證。

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