法舒地爾治療缺氧性肺動(dòng)脈高壓療效觀察

蘭四友，張德芬，鄧述愷，王榮麗，楊小瓊

肺動(dòng)脈高壓是小肺動(dòng)脈原發(fā)病變或其他相關(guān)疾病導(dǎo)致肺動(dòng)脈阻力增加， 導(dǎo)致右心功能不全，已成為一類嚴(yán)重威脅人類身心健康的常見疾病。缺氧性肺動(dòng)脈高壓是其中常見的一種，原有治療模式效果差。近年來，在肺動(dòng)脈高壓靶向治療藥物研究中，發(fā)現(xiàn)法舒地爾治療肺動(dòng)脈高壓有良好療效[1-2]，但在缺氧性肺動(dòng)脈高壓治療中研究較少。 為此，本研究對(duì)58 例缺氧性肺動(dòng)脈高壓患者給予法舒地爾治療，觀察其療效和不良反應(yīng)。

1 資料與方法

1.1 病例資料 以2010 年1 月～2013 年6 月我科收治的缺氧性肺動(dòng)脈高壓的患者為研究對(duì)象。入組條件：（1）符合肺動(dòng)脈高壓的診斷標(biāo)準(zhǔn)：在海平面狀態(tài)下，安靜狀態(tài)時(shí)心臟彩色多普勒超聲檢查肺動(dòng)脈收縮壓≥50 mmHg；（2） 患者基礎(chǔ)疾病有慢性阻塞性肺疾病、支氣管哮喘、支氣管擴(kuò)張癥等慢性支氣管-肺疾病， 住院時(shí)或既往住院時(shí)查動(dòng)脈血?dú)夥治鯬aO2<60 mmHg；（3）患者簽署知情同意書；（4）無嚴(yán)重藥物過敏史；（5） 除外患有胸廓畸形及神經(jīng)肌肉疾病、肺栓塞情況，同時(shí)排除未控制的中樞神經(jīng)疾病、嚴(yán)重精神病、哺乳期或妊娠期婦女。共納入58 例患者，按照患者入院順序依次入組，奇數(shù)入對(duì)照組，偶數(shù)進(jìn)入治療組，各29 例。 對(duì)照組平均年齡(69±8)歲，男性19 例，女性10 例；治療組平均年齡(67±6)歲，男性21 例，女性8 例。

1.2 治療方法 對(duì)照組給予吸氧、利尿、抗凝，根據(jù)病情使用支氣管舒張、止咳化痰等對(duì)癥治療。 治療組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上，加用法舒地爾（商品名：川威，天津紅日藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H20040356）30 mg，加入0.9%生理鹽水100 ml 靜滴，持續(xù)時(shí)間30 min，1 次/d，連續(xù)15 d。

1.3 觀察指標(biāo) 分別于治療前和療程結(jié)束后，采用Philips IE33 彩色多普勒超聲測(cè)肺動(dòng)脈收縮壓，用雅培i-STAT 血?dú)夥治鰞x檢測(cè)動(dòng)脈血氧分壓（PaO2）及血氧飽和度（SaO2），用魚躍牌臺(tái)式血壓計(jì)測(cè)定體循環(huán)血壓（BP），用放射免疫法測(cè)定患者外周血中內(nèi)皮素-1（ET-1）、超敏C 反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、腫瘤壞死因子-α （TNF-α）、N 端腦鈉素前體水平(NTproBNP)水平（檢測(cè)試劑盒購自北京中杉生物有限公司）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS15.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，各組數(shù)據(jù)以表示，采用t 檢驗(yàn)，P <0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后肺動(dòng)脈收縮壓水平比較 兩組治療后肺動(dòng)脈收縮壓均有降低，治療組治療后的肺動(dòng)脈收縮壓與治療前及對(duì)照組治療后比較均有顯著性差異（P < 0.05，表1）。

表1 兩組治療前后肺動(dòng)脈收縮壓比較（mmHg）

2.2 兩組治療前后PaO2、SaO2和BP 比較 兩組治療前后PaO2、SaO2和收縮壓、舒張壓均無明顯變化（P > 0.05，表2）。

表2 兩組治療前后PaO2、SaO2及BP 比較（n =29）

2.3 兩 組 治 療 前 后 血 清ET-1、hs-CRP、TNF-α、NT-proBNP 水平比較 治療組治療后血清ET-1、hs-CRP、TNF-α、NT-proBNP 水平較治療前明顯降低（P < 0.05），而對(duì)照組治療前后無顯著性差異（P > 0.05）。

表3 兩組治療前后血清標(biāo)志物水平比較（n=29）

3 討論

缺氧性肺動(dòng)脈高壓是由于長期慢性缺氧導(dǎo)致的，其主要特征為低氧性肺動(dòng)脈收縮增強(qiáng)，肺小動(dòng)脈中層平滑肌異常增生，肺血管重構(gòu)，最終導(dǎo)致右心室肥大及右心衰[3]。 WHO 將"伴發(fā)肺臟疾病和/或低氧血癥的肺高血壓"歸為Ⅲ型肺動(dòng)脈高壓，包括慢性阻塞性肺疾病、間質(zhì)性肺疾病、支氣管擴(kuò)張癥、肺泡低通氣綜合征、睡眠呼吸障礙及肺泡毛細(xì)血管發(fā)育不良[4-5]。

目前較多研究發(fā)現(xiàn)，Rho/Rho 激酶是小G 蛋白R(shí)hoA 的效應(yīng)分子， 缺氧可引起Rho/Rho 激酶通路活化，當(dāng)處于病理狀態(tài)（如慢性缺氧），Rho 激酶的激活可以使其底物肌球蛋白磷酸酶進(jìn)行磷酸化修飾，使肌球蛋白輕鏈不能脫磷酸化，進(jìn)而導(dǎo)致鈣離子的敏感性收縮，引起致肺動(dòng)脈管壁肥厚、管腔狹窄甚至閉鎖[6-7]。 Rho 激酶可能為各種病因的肺動(dòng)脈高壓發(fā)病機(jī)制的關(guān)鍵通路，在不同機(jī)制誘導(dǎo)的肺動(dòng)脈高壓動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中， 應(yīng)用法舒地爾阻斷Rho 激酶，能有效降低肺動(dòng)脈壓力[8-9]。ET-1 是一種內(nèi)皮細(xì)胞的內(nèi)皮索轉(zhuǎn)化酶催化產(chǎn)生的21 多肽氨基酸， 能激活Rho/Rho 激酶G 蛋白耦聯(lián)受體，具有強(qiáng)大的血管收縮作用，可引起肺動(dòng)脈高壓及肺血管的重構(gòu)。 故較多證據(jù)提示，Rho 激酶信號(hào)通路可能參與肺動(dòng)脈高壓的形成過程，Rho 激酶抑制劑可能治療肺動(dòng)脈高壓。 法舒地爾為Rho 激酶抑制劑代表藥物之一，Ishikura 等[10-13]研究發(fā)現(xiàn)，肺動(dòng)脈高壓患者在使用法舒地爾后出現(xiàn)急性效應(yīng)，同時(shí)發(fā)現(xiàn)法舒地爾可以降低肺動(dòng)脈壓力，增加心臟射血分?jǐn)?shù)，明顯改善患者的臨床癥狀。

本研究發(fā)現(xiàn)，治療組經(jīng)法舒地爾治療后，其肺動(dòng)脈收縮壓較治療前有顯著性降低，并和對(duì)照組治療后比較也有顯著性降低（P ＜0.05）。 法舒地爾作為一種血管擴(kuò)張劑，在治療過程中，未出現(xiàn)動(dòng)脈血氧分壓、氧飽和度及體循環(huán)血壓的降低，提示其治療安全性較好。

肺動(dòng)脈高壓形成過程中，多種細(xì)胞因子參與其中，ET-1 是引起肺動(dòng)脈高壓及肺血管的重構(gòu)重要物質(zhì)，hs-CRP 和TNF-α 是重要的炎癥介質(zhì)，炎癥反應(yīng)激活后，體內(nèi)釋放的這些因子大量增加，造成血管內(nèi)皮的損傷，促進(jìn)肺動(dòng)脈高壓形成[14-15]。本研究也發(fā)現(xiàn)， 治療組經(jīng)法舒地爾治療后， 其血清ET-1、hs-CRP、TNF-α、NT-proBNP 水平較治療前均明顯降低，提示法舒地爾為Rho 激酶抑制劑，通過抑制信號(hào)通路，降低ET-1 及炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生，減輕炎癥反應(yīng)及肺動(dòng)脈重構(gòu)， 從而降低肺動(dòng)脈高壓水平。NT-proBNP 和心室充盈壓有密切關(guān)系，肺動(dòng)脈壓降低之后，右心室負(fù)荷降低，故在本研究觀察到NT-proBNP 水平的降低。

總之，本研究結(jié)果表明：法舒地爾能特異性阻斷Rho 激酶信號(hào)通路， 降低ET-1 及TNF-α 等炎癥介質(zhì)釋放，減輕參與肺動(dòng)脈高壓的炎癥反應(yīng)和肺動(dòng)脈重構(gòu)，顯著降低肺動(dòng)脈壓力，控制患者的臨床癥狀，無明顯不良反應(yīng)，可作為肺動(dòng)脈高壓治療選擇方案之一。

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