D-最優(yōu)混料設(shè)計(jì)優(yōu)化保健食品藍(lán)參降脂咀嚼片處方工藝

農(nóng)毅清， 許夢(mèng)寒， 劉源煥， 蔣 林*

（1.南寧食品藥品檢驗(yàn)所，廣西 南寧 530001；2.廣西中醫(yī)藥大學(xué) 研究生院，廣西 南寧 530001；3.廣西中醫(yī)藥大學(xué)制藥廠，廣西 南寧530023）

D-最優(yōu)混料設(shè)計(jì)優(yōu)化保健食品藍(lán)參降脂咀嚼片處方工藝

農(nóng)毅清1， 許夢(mèng)寒2， 劉源煥3， 蔣 林*3

（1.南寧食品藥品檢驗(yàn)所，廣西 南寧 530001；2.廣西中醫(yī)藥大學(xué) 研究生院，廣西 南寧 530001；3.廣西中醫(yī)藥大學(xué)制藥廠，廣西 南寧530023）

為了優(yōu)化藍(lán)參降脂咀嚼片的處方工藝，采用單因素實(shí)驗(yàn)對(duì)矯味劑、粘合劑、潤(rùn)滑劑及片劑硬度進(jìn)行篩選；采用Design-Expert軟件中的D-最優(yōu)混料設(shè)計(jì)，以氣味、口味、口感、外觀、可嚼性和可接受程度6個(gè)指標(biāo)，對(duì)處方中6種成分的不同組合對(duì)咀嚼片感官品質(zhì)的影響進(jìn)行評(píng)價(jià)，確定最優(yōu)處方。最終確定的處方工藝為：浸膏質(zhì)量分?jǐn)?shù)32.000%，甘露醇質(zhì)量分?jǐn)?shù)35.000%，乳糖質(zhì)量分?jǐn)?shù)26.000%，羅漢果甜苷質(zhì)量分?jǐn)?shù)3.000%，薄荷腦質(zhì)量分?jǐn)?shù)0.600%，桔子香精質(zhì)量分?jǐn)?shù)0.400%，以體積分?jǐn)?shù)75%乙醇為粘合劑，質(zhì)量分?jǐn)?shù)2%滑石粉、質(zhì)量分?jǐn)?shù)1%硬脂酸鎂為潤(rùn)滑劑，壓片硬度60 N。制成的藍(lán)參降脂咀嚼片表面光滑，色澤均勻，口感良好，硬度適中。表明采用本方法優(yōu)化得到的處方工藝穩(wěn)定可靠。

混料設(shè)計(jì)；藍(lán)參降脂咀嚼片；處方工藝

藍(lán)參降脂方是具有健脾祛濕、祛痰化濁、散瘀降脂之功的多年臨床驗(yàn)方，方由沙棘、決明子、絞股藍(lán)、葛根、火麻仁、荷葉等6味藥食兩用的廣西特色藥材組成，對(duì)于高脂血癥、肥胖癥等癥有顯著療效。前期動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，藍(lán)參降脂方能顯著降低小鼠總膽固醇及低密度脂蛋白膽固醇，升高高密度脂蛋白膽固醇，并能顯著降低動(dòng)脈粥樣硬化指數(shù)及肝臟指數(shù)[1]。咀嚼片是近年來(lái)發(fā)展起來(lái)的一種速效制劑，由于口感良好、生物利用度高、攜帶方便等優(yōu)勢(shì)，日漸受到人們的關(guān)注[2]，越來(lái)越多的保健食品開(kāi)發(fā)成咀嚼片[3-9]。因此，將藍(lán)參降脂方開(kāi)發(fā)成咀嚼片，具有良好的市場(chǎng)前景。D-最優(yōu)混料設(shè)計(jì)是一種將D-最優(yōu)化設(shè)計(jì)應(yīng)用于混料試驗(yàn)中的設(shè)計(jì)方法，主要是研究各實(shí)驗(yàn)因子的不同比率對(duì)反應(yīng)變量的關(guān)系，與混料的總量無(wú)關(guān)。該方法具有試驗(yàn)次數(shù)少、信息量充分、參數(shù)預(yù)測(cè)精度高、多目標(biāo)同步優(yōu)化的特點(diǎn)[10-13]。該方法廣泛應(yīng)用于冶金、化工、復(fù)合肥、農(nóng)藥、藥物和食品工業(yè)等方面的處方工藝設(shè)計(jì)[14-21]，并取得了良好的效果。作者前期已完成藍(lán)參降脂咀嚼片提取工藝優(yōu)化研究[22-23]。為優(yōu)化藍(lán)參降脂咀嚼片制劑成型處方，采用混料（mixture）設(shè)計(jì)中的D-Optional方法，以九點(diǎn)標(biāo)度法[24]感官分值評(píng)定，通過(guò)Design-Expert軟件分析，選擇最優(yōu)的處方工藝，為藍(lán)參降脂咀嚼片成型工藝提供了科學(xué)依據(jù)。

1 材料與方法

通達(dá)YK-160型搖擺制粒機(jī)、躍進(jìn)101-1型電熱恒溫鼓風(fēng)干燥箱、TDP-5型單沖壓片機(jī)、JMRY6D片劑四用測(cè)定儀、賽多利斯BT-125D電子分析天平，作者所在研究室購(gòu)置。藍(lán)參降脂浸膏（以下簡(jiǎn)稱浸膏），自制；乳糖、甘露醇、羅漢果甜苷、薄荷腦、桔子香精、滑石粉、硬脂酸鎂等，均為市售食品添加劑；乙醇為國(guó)產(chǎn)食品級(jí)。

2 試驗(yàn)方法

2.1 單因素篩選

2.1.1 矯味劑篩選咀嚼片需要在口中嚼碎后咽下，因此口味的好壞至關(guān)重要。藍(lán)參降脂浸膏味苦清香而微酸，故確定其口味以甜為主，略帶酸味，有涼爽感。采用木糖醇、乳糖、甜菊素、甘露醇、乳糖、羅漢果甜苷分別進(jìn)行了配伍試驗(yàn)。結(jié)果表明：甘露醇、乳糖、羅漢果甜苷不同比率配伍，可以調(diào)出愉悅綿延的甜味。為了增加涼爽的口感，加入適量薄荷腦；為了增加清香的氣味，加入適量桔子香精。取10 g浸膏粉分別與一定量的甘露醇、乳糖、羅漢果甜苷、薄荷腦及桔子香精混合后進(jìn)行篩選，經(jīng)10位品嘗員品鑒，以爽口度和甜度為主要指標(biāo)選擇出最好的矯味劑添加量。結(jié)果每10 g浸膏粉加入乳糖8 g、羅漢果甜苷1 g、甘露醇10 g、薄荷腦0.2 g、桔子香精0.1 g口感較適宜，初步確定為混料設(shè)計(jì)的實(shí)驗(yàn)處方。

2.1.2 粘合劑篩選分別采用不同體積分?jǐn)?shù)的乙醇溶液為粘合劑，以產(chǎn)品的外觀、硬度、脆碎度、生產(chǎn)成本為指標(biāo)，進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)，結(jié)果以體積分?jǐn)?shù)75%乙醇為粘合劑效果較好。

2.1.3 潤(rùn)滑劑篩選分別采用不同比率的硬脂酸鎂與滑石粉為潤(rùn)滑劑[25]，以顆粒的休止角、壓縮度為指標(biāo)，進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)，結(jié)果以質(zhì)量分?jǐn)?shù)2%滑石粉、質(zhì)量分?jǐn)?shù)1%硬脂酸鎂為潤(rùn)滑劑效果較好。

2.1.4 片劑硬度的選擇咀嚼片的硬度很重要。硬度太大時(shí)，不易嚼碎；硬度太小時(shí)，會(huì)造成貯存及攜帶時(shí)易碎。經(jīng)實(shí)驗(yàn)確定，片劑的硬度在60 N左右較為適合。

2.2 工藝流程

浸膏粉、甘露醇、羅漢果甜苷、乳糖、薄荷腦、桔子香精→研磨→過(guò)篩→混合→制軟材→制粒→干燥→壓片→包裝。

2.3 評(píng)價(jià)方法

采用九點(diǎn)標(biāo)度法[24]，請(qǐng)10位品嘗員分別對(duì)每一項(xiàng)目進(jìn)行評(píng)分，指標(biāo)體系及標(biāo)度見(jiàn)表1。

在評(píng)分過(guò)程中發(fā)現(xiàn)，人們對(duì)氣味、可嚼性和外觀的變化反響不明顯，而咀嚼片的口味、口感對(duì)可接受程度影響比較大，故在加權(quán)評(píng)分中以口味、口感和可接受程度為主 （權(quán)重系數(shù)分別為0.3、0.2、0.2），氣味、可嚼性和外觀為輔（權(quán)重系數(shù)為0.1），按公式（1）對(duì)感官指標(biāo)進(jìn)行加權(quán)綜合評(píng)分。綜合評(píng)分簡(jiǎn)易公式[26]：

表1 感官評(píng)價(jià)指標(biāo)體系Table 1 Inedexes of sensory evaluation and their scores

式（1）中：aij、bij、cij為第i項(xiàng)的第j個(gè)指標(biāo)；s1、s2、s3為樣本標(biāo)準(zhǔn)差；b1、b2、b3為權(quán)重系數(shù)。

2.4 實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)

在采用 D-最優(yōu)混料設(shè)計(jì)優(yōu)化處方工藝前，各因素需要有一個(gè)較優(yōu)范圍，以便于保證優(yōu)化設(shè)計(jì)的精確性。本課題研究前期通過(guò)單因素試驗(yàn)，初步確定D-最優(yōu)混料設(shè)計(jì)的實(shí)驗(yàn)處方為：10 g浸膏粉中加入乳糖8 g、羅漢果甜苷1 g、甘露醇10 g、薄荷腦0.2 g、桔子香精0.1 g。在之前探索性試驗(yàn)的基礎(chǔ)上，通過(guò)外觀、口感、風(fēng)味、氣味等指標(biāo)的評(píng)價(jià)，參考試驗(yàn)處方，選取各影響因素的適宜條件范圍作為設(shè)計(jì)范圍，結(jié)果見(jiàn)表2。

表2 影響因素與水平Table 2 Factors and levels

3 結(jié)果與分析

3.1 模型擬合

利用Design-expert 8.0軟件設(shè)計(jì)出混料設(shè)計(jì)各試驗(yàn)方案（見(jiàn)表3）。根據(jù)方案表進(jìn)行試驗(yàn)，感官評(píng)定結(jié)果及其預(yù)測(cè)值亦見(jiàn)表3。

表3 混料設(shè)計(jì)及感官分值的實(shí)測(cè)值和預(yù)測(cè)值Table 3 Mixture design matrix with experimental and predicted scores of sensory evaluation

續(xù)表3

利用上述軟件，對(duì)響應(yīng)值感官分值的實(shí)驗(yàn)值進(jìn)行二次多項(xiàng)回歸擬合。根據(jù)擬合結(jié)果，二項(xiàng)式擬合具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.0001），線性模型與三項(xiàng)式模型都無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，因此選擇二項(xiàng)式模型對(duì)結(jié)果進(jìn)行擬合。優(yōu)化后的回歸模型方程如下：

如圖1所示。

圖1 殘差的正態(tài)圖Fig.1 Normal Plot of Residuals

通過(guò)對(duì)模型方程的方差分析（見(jiàn)表4），發(fā)現(xiàn)二次模型達(dá)到P<0.000 1的顯著水平，判定系數(shù)R2=0.981 6，說(shuō)明變量Y的變異中有98.16%是由變量A、B、C、D、E、F引起，只有1.84%不能用該模型解釋。校正后的判定系數(shù)R2Adj=0.944 8，表明模型方程很好地?cái)M合了指標(biāo)與處方工藝的比率關(guān)系。

表4 感官分值的二次多項(xiàng)回歸模型方差分析Table 4 ANOVA for fitted quadratic polynomial model of sensory evaluation score

3.2 咀嚼片處方工藝優(yōu)化

作者所研究的處方工藝中共有6種成分，通過(guò)Design-Expert軟件繪制的曲線圖、等高線圖和3D曲面圖可以直觀地看到各因素的比率變化對(duì)感官分值的影響。由前期預(yù)試驗(yàn)可知，當(dāng)甘露醇（B）和乳糖（C）的比率變化時(shí)，對(duì)感官分值的影響較大；從軟件對(duì)二次混合模型的方差分析中也可以看到，BC兩個(gè)因素的P<0.001，具有極顯著差異，故甘露醇（B）和乳糖（C）為重要影響因素。圖2為各影響因素對(duì)感官分值影響的曲線圖，圖 3是根據(jù)擬合后的二次混合模型方程繪制的甘露醇（B）和乳糖（C）兩個(gè)影響因素對(duì)感官分值影響的等高線和3D曲面。

圖2 各因素對(duì)感官分值影響的曲線圖Fig.2 Graph of effect of various factors on the sensory score

從圖2和圖3（c）可以看出，薄荷腦的比率變化對(duì)感官分值的影響趨勢(shì)呈馬鞍型，可能由于薄荷腦雖然具有清涼爽口的氣味和口感而味道稍苦，添加比率過(guò)小導(dǎo)致口感和氣味不足，但是添加比率過(guò)大其苦味又會(huì)對(duì)口味造成影響，故只有當(dāng)兩者得到平衡的時(shí)候感官分值才最高。

從圖2和圖3（a）（b）（d）可以看出，浸膏、乳糖、甘露醇、羅漢果甜苷和桔子香精對(duì)咀嚼片感官分值的影響趨勢(shì)為具有最高點(diǎn)的拋物線形和上升的圓滑曲面，其中等高線圖均呈橢圓形，說(shuō)明各因素之間具有不同程度的交互作用，同時(shí)也可以看出產(chǎn)品的感官分值有極大值。

利用軟件根據(jù)擬合后的二次混合模型方程，當(dāng)取其中3個(gè)因素為變量時(shí)，其他3個(gè)因素則固定默認(rèn)為中間值，繪制出甘露醇（B）和乳糖（C）兩個(gè)影響因素對(duì)感官分值影響的等高線和3D曲面。

從圖3（a）優(yōu)選出3個(gè)變量因素的范圍：A 31.663%～32.211%；B 34.877%～35.625%；C 25.433%～26.117%。

從圖3（b）優(yōu)選出3個(gè)變量因素的范圍：B 34.724%～35.660%；C 25.426%～26.420%；D 2.747%～3.040%。

從圖3（c）優(yōu)選出3個(gè)變量因素的范圍：B 34.783%～35.099%；C 25.776%～26.184%；E 0.569%～0.698%。

從圖3（d）優(yōu)選出3個(gè)變量因素的范圍：B 34.908%～35.554%；C 25.556%～26.058%；F 0.350%～0.446%。

根據(jù)以上篩選范圍并結(jié)合實(shí)際，最后確定最優(yōu)處方工藝為：浸膏質(zhì)量分?jǐn)?shù)（A）32.000%，甘露醇質(zhì)量分?jǐn)?shù)（B）35.000%，乳糖質(zhì)量分?jǐn)?shù)（C）26.000%，羅漢果甜苷質(zhì)量分?jǐn)?shù)（D）3.000%，薄荷腦質(zhì)量分?jǐn)?shù)（E）0.600%，桔子香精質(zhì)量分?jǐn)?shù)（F）0.400%。

3.3 驗(yàn)證試驗(yàn)

按優(yōu)化處方工藝重復(fù)試驗(yàn)5次，制成的藍(lán)參降脂咀嚼片呈黃棕褐色，表面光滑，色澤均勻一致，具有薄荷香味，入口細(xì)膩，酸甜爽口，硬度適中。

對(duì)試驗(yàn)樣品進(jìn)行評(píng)分，結(jié)果分別為8.5分、9.0分、8.8分、8.8分、8.7分。與驗(yàn)證結(jié)果相比較，預(yù)測(cè)值（8.730分）與實(shí)測(cè)值的偏差（文字表達(dá)式：偏差=（預(yù)測(cè)值-實(shí)測(cè)值）/預(yù)測(cè)值）分別為0.026分、-0.031分、-0.012分、-0.012分、0.007分，平均偏差為-0.004分，表明運(yùn)用本方法優(yōu)化得到的處方工藝穩(wěn)定、可靠。

圖3 浸膏、乳糖、羅漢果甜苷、甘露醇、薄荷腦和桔子香精的等高線和3D曲面Fig.3 Contour graphs and 3D graphs of extract，lactose，mogrosides，mannitol，menthol and orange flavor

4 討論

羅漢果甜苷是從藥食同源的羅漢果中提取精制而來(lái)，為近年來(lái)新興的高甜度甜味劑，甜味綿延愉悅，且熱量低，而且本身對(duì)人體就有一定的保健作用[27]，適宜作為保健食品的甜味添加劑。甘露醇具有良好的穩(wěn)定性，無(wú)吸濕性，溶解在口中可吸熱，有涼爽感，可改善口內(nèi)不適感[28]。薄荷腦具有加強(qiáng)涼爽的作用。由于藍(lán)參降脂浸膏味苦微酸而氣味清香，通過(guò)單因素試驗(yàn)，選擇羅漢果甜苷、乳糖、甘露醇、薄荷腦及桔子香精作為矯味劑，并分別優(yōu)選各輔料的較優(yōu)范圍，為D-最優(yōu)混料設(shè)計(jì)提供參考。

研究中所需優(yōu)化的處方工藝因素較多，若僅僅采用單因素試驗(yàn)和正交試驗(yàn)，都不能在同一時(shí)間段進(jìn)行全面、立體地篩選。而混料設(shè)計(jì)常應(yīng)用于食品、化工、復(fù)合肥、農(nóng)藥等產(chǎn)品的處方工藝實(shí)驗(yàn)中，可通過(guò)較少的實(shí)驗(yàn)次數(shù)，利用回歸分析，得出處方工藝與性能之間的定量關(guān)系，從而起到事半功倍的效果。

5 結(jié)語(yǔ)

采用單因素試驗(yàn)對(duì)矯味劑、粘合劑、潤(rùn)滑劑和片劑硬度作初步篩選，結(jié)合混料設(shè)計(jì)試驗(yàn)方案，以咀嚼片感官評(píng)分為指標(biāo)，通過(guò)各指標(biāo)回歸模型的建立和各組分間交互作用的分析，最后結(jié)合軟件的優(yōu)化功能和生產(chǎn)實(shí)際，得出最佳處方工藝：浸膏質(zhì)量分?jǐn)?shù)32.000%、甘露醇質(zhì)量分?jǐn)?shù)35.000%、乳糖質(zhì)量分?jǐn)?shù)26.000%、羅漢果甜苷質(zhì)量分?jǐn)?shù)3.000%、薄荷腦質(zhì)量分?jǐn)?shù)0.600%、桔子香精質(zhì)量分?jǐn)?shù)0.400%，以體積分?jǐn)?shù)75%乙醇為粘合劑，質(zhì)量分?jǐn)?shù)2%滑石粉、質(zhì)量分?jǐn)?shù)1%硬脂酸鎂為潤(rùn)滑劑，壓片硬度60 N。驗(yàn)證試驗(yàn)感官評(píng)分實(shí)測(cè)值與預(yù)測(cè)值的平均偏差為0.91分，相差不大，說(shuō)明優(yōu)選的藍(lán)參降脂咀嚼片處方工藝科學(xué)、可靠。

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Formulation Optimizing of Health Food Lanshen Lipid-Lowering Chewing Tablet by D-Optimal Mixture Design

NONG Yiqing1， XU Menghan2， LIU Yuanhuan3， JIANG Lin*3
（1.Nanning Institute forFood and Drug Control，Nanning 530001，China； 2.Graduate School，Guangxi Traditional Chinese Medical University，Nanning 530001，China；3.Pharmaceutical Factory of Guangxi Traditional Chinese Medical University，Nanning 530023，China）

The aim of this study is to optimize the prescription crafts of lanshen Lipid-lowering chewable tablet.Using the single factor experiment to filter the flavoring agents，binders，lubricants and tablet hardness；The effects of different mixtures of five components in lanshen lipid-lowering chewable tablet on smelling，tasting，texture，appearance，chewing and acceptability six indicators of the chewing tablet were studied using mixture design by the design-expert to determine the optimal formula.The results suggested that the optimal Formulation of lanshen Lipid-lowering chewable tablet is extract 32.000%，35.000% mannitol，lactose 26.000%，3.000% Mogrosides，menthol 0.600%，0.400%orange flavor，with 75%ethanol as a binder，2%talc，magnesium stearate 1%as alubricant，tablet hardness of 60 N.Conclusion：The manufactured lanshen Lipid-lowering chewable tablet has a smooth surface，uniform color，taste good，moderate hardness，indicating that the formulation and process technology which is optimized by this method is stable and reliable.

mixture design，lanshen Lipid-lowering chewable tablet，prescription crafts

R 281.5

A

1673—1689（2015）03—0316—08

2014-04-13

南寧市科研與技術(shù)開(kāi)發(fā)計(jì)劃項(xiàng)目（201102086C）。

農(nóng)毅清（1968—），女，廣西扶綏人，理學(xué)碩士，副主任藥師，主要從事中藥新藥劑保健品的研發(fā)。E-mail：805046525@qq.com

*通信作者：蔣 林（1965—），男，廣西荔浦人，教授，主要從事藥品食品開(kāi)發(fā)研究。E-mail：1009100482@qq.com