復方磷酸可待因口服液依賴患者胰島β細胞功能的變化及其臨床意義

唐波，李偉，葉麗卡，王若倫

復方磷酸可待因口服液依賴患者胰島β細胞功能的變化及其臨床意義

唐波1，李偉2，葉麗卡1，王若倫1

(1.廣州醫科大學附屬第二醫院藥學部，廣州 510260；2.廣州醫科大學附屬廣東省武警醫院內分泌科，廣州 510507)

目的 探討復方磷酸可待因口服液依賴患者胰島β細胞功能的變化及其臨床意義。方法 復方磷酸可待因口服液依賴患者 150例，分為3組，A組：病程0～5年；B組：病程>5～10年；C組：病程>10年，各50例。健康體檢者50例作為正常對照組。對研究對象行口服葡萄糖耐量試驗并收集血清檢測血糖、空腹胰島素，計算穩態模型評估胰島素抵抗指數(HOMA-IR)、HOMA胰島β細胞功能指數(HBCI)、空腹胰島β細胞功能指數(FBCI)。結果 A組胰島β細胞功能與正常對照組有改變，但差異無統計學意義，這部分患者未表現出糖尿病；B組有胰島素抵抗和胰島β細胞功能下降(均P<0.05)；C組的胰島素抵抗和胰島β細胞功能受損更加明顯(P<0.05或P<0.01)。相關分析顯示，胰島素抵抗和胰島β細胞功能(HBCI、FBCI)分別與使用復方磷酸可待因口服液時間的長短呈正相關(r=0.311，P<0.05)和負相關(r分別為-0.294，-0.319，均P<0.05)。結論 復方磷酸可待因口服液依賴患者隨著病程的延長，表現出胰島β細胞功能受損，逐漸發展為糖尿病。

可待因口服液，磷酸，復方；依賴；胰島β細胞功能；血糖；胰島素抵抗

復方磷酸可待因口服液是一類臨床用于治療咳嗽的藥液，因服用較方便、療效明顯而受患者歡迎；但口服液中含有可待因、麻黃堿等致依賴性成分，濫用后容易依賴。復方磷酸可待因口服液依賴后會損害身心健康，LAIN等[1]指出濫用口服液的主要癥狀包括急性器官性腦損傷、精神分裂、情感性精神疾病。近年來關于部分年輕人濫飲復方磷酸可待因口服液導致依賴的現象屢見報道，并引起社會的廣泛關注[2]。關于復方磷酸可待因口服液依賴對胰島β細胞功能的影響筆者尚未見有報道。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2008年1月—2012年12月廣州醫科大學附屬廣東省武警醫院心理依賴治療中心就診的復方磷酸可待因口服液依賴患者，符合《精神疾病診斷與統計手冊》物質依賴診斷標準[3]，診斷為復方磷酸可待因口服液依賴，并簽署知情同意書的患者150例，其中男112例，年齡(17.0±5.1)歲；女38例，年齡(18.0±4.6)歲。根據使用口服液時間分為3組，各50例，A組：0～5年，B組：>5～10年，C組：>10年。正常對照組為單純隨機選擇同期來院就診的健康體檢者50例，無精神活性物質依賴史，無家族性遺傳疾病或血脂代謝異常，無心、肝、腎、腦等器質性疾病。男40例，女10例，年齡(18.0±4.4)歲。

1.2 方法 對研究對象行口服葡萄糖耐量試驗并收集血清。用美國羅氏公司C8000全自動生化分析儀及中生北控生物科技股份有限公司的葡萄糖試劑，批號：140211，檢測空腹血糖(fasting plasma glucose，FPG)、2 hPG。依據WHO標準[4]，將血糖分為4種情況：①糖耐量正常(normal glucose tolerance，NGT)；②空腹血糖受損(impaired fasting glucose，IFG)，FPG為6.1～6.9 mmol·L-1且2 h PG<7.8 mmol·L-1；③糖耐量受損(impaired glucose tolerance，IGT)，FPG<7.0 mmol·L-1和2 hPG為7.8～11.1 mmol·L-1；④糖尿病(diabetes mellitus，DM)，FPG≥7.0 mmol·L-1和(或)2 h PG≥11.1 mmol·L-1。用北京中西遠大科技有限公司的全自動化學發光免疫分析儀(M401660)檢測空腹胰島素(fasting insulin，FINS)。計算穩態模型評估胰島素抵抗指數(homeostasis model of assessment for insulin resistance index，HOMA-IR)，HOMA-IR=FINS×FPG/22.5，評價胰島素敏感性；計算HOMA胰島β細胞功能指數(HOMA β-cell function index，HBCI)，HBCI=20×FINS/(FPG-3.5)，評價糖負荷后胰島β細胞分泌功能；計算空腹胰島β細胞功能指數(fasting β-cell function index，FBCI)，FBCI=FINS/FPG，評價空腹胰島β細胞功能[5]。

2 結果

2.1 復方磷酸可待因口服液依賴患者的糖耐量受損 復方磷酸可待因口服液依賴患者的年齡與正常對照組無明顯差別；復方磷酸可待因口服液依賴患者組間年齡無明顯差別。與正常對照組比較，A組出現更多的糖耐量受損患者但是無糖尿病，B組和C組分別有更多的糖耐量受損及明顯的DM患者。見表1。

2.2 復方磷酸可待因口服液依賴患者胰島β細胞功能損傷 見表2。與正常對照組比較，A組FPG、2 hPG和胰島素抵抗指數(HOMA-IR)均升高但差異無統計學意義，胰島素分泌功能無明顯下降。B組和C組FPG、2 hPG和胰島素抵抗明顯升高(均P<0.05)，空腹及糖負荷后胰島素分泌功能明顯降低(均P<0.05)。Spearman相關分析顯示，胰島素抵抗(HOMA-IR)與復方磷酸可待因口服液依賴時間的長短呈正相關(r=0.311，P<0.05)，胰島β細胞功能(HBCI、FBCI)分別與使用復方磷酸可待因口服液時間的長短呈負相關(r分別為-0.294，-0.319，均P<0.05)。

3 討論

復方磷酸可待因口服液的主要有效成分是磷酸可待因(阿片類鎮痛藥)，其次是鹽酸麻黃堿[6]。復方磷酸可待因口服液是處方藥，按醫囑正常使用不會依賴。一些不法商販利用大劑量使用復方磷酸可待因口服液可產生欣快感和依賴，通過各種渠道非法向青少年售賣，造成較大規模泛濫，并逐步形成社會問題。糖尿病的核心發病環節是胰島β細胞的功能下降，除高血糖毒性導致胰島β細胞損傷外，諸如藥物、毒物等各種理化因素均可介導其損傷[7]。

本研究顯示，與正常對照組比較，短期使用復方磷酸可待因口服液患者(0～5年)出現胰島素抵抗、胰島β細胞分泌功能下降，但均差異無統計學意義(均P>0.05)；B組和C組出現了明顯胰島素抵抗和胰島素分泌功能降低(均P<0.05)。復方磷酸可待因口服液致使胰島素抵抗和胰島β細胞功能受損的可能機制：①可待因是嗎啡的衍生物，并且能在體內代謝為嗎啡。研究顯示，嗎啡可導致胰島素受體敏感性降低[8]，這可能和口服液依賴患者的胰島素抵抗有關；②口服液依賴患者伴有低鉀血癥，而低鉀血癥可抑制胰島素分泌[9-10]；③口服液中的麻黃堿為擬腎上腺素藥，是胰島素的拮抗藥，長期服用口服液可能會導致高血糖性胰島分泌功能減退。研究顯示，第2代抗精神病藥物如奧氮平等[11]，可直接影響細胞葡萄糖轉運，從而引起體質量增加、糖脂代謝紊亂等并發癥，且能抑制哺乳動物神經元的糖轉運，代償性地增加葡萄糖轉運體，減少細胞增殖率。磷酸可待因長期濫用可能影響機體葡萄糖轉運，甚至影響葡萄糖轉運體基因的表達，也有可能直接與葡萄糖轉運體結合抑制其轉位[12]，這些都有可能是其導致胰島β細胞損傷的機制。

總之，復方磷酸可待因口服液依賴患者隨著病程的延長，逐漸表現出胰島素抵抗和胰島β細胞功能受損，呈現出胰島素分泌能力下降，進而導致血糖水平升高，從而引起更大的毒性作用，其具體機制有待進一步研究。

表1 4組口服糖耐量試驗結果 例

組別口服液依賴時間/年FPG2hPG(mmol·L-1)HOMA-IRHBCIFBCI正常對照組0.0±0.04.93±0.626.12±1.892.33±1.81125.97±87.371.84±1.21A組3.2±1.85.64±1.346.65±1.722.85±1.96115.79±96.431.97±1.51B組5.1±4.96.18±2.75*17.43±2.36*13.01±2.31*1103.92±69.62*21.53±1.30*1C組6.5±7.36.47±3.96*28.40±4.14*23.74±2.67*186.30±51.93*21.27±0.93*2

與正常對照組比較，χ2=1.158～6.252，*1P<0.05，χ2=7.156～82.562，*2P<0.01

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2014-09-22

2014-11-28

唐波(1980-)，女，湖南衡陽人，主管藥師，碩士，研究方向：臨床藥學。電話：020-34152377，E-mail：tangbo515@126.com。

R974.2；R587

B

1004-0781(2015)09-1187-03

10.3870/j.issn.1004-0781.2015.09.018