棕櫚酸帕利哌酮注射液治療急性期精神分裂癥36例

許秋霞，孫菊水，王世鍇，靳西龍，郭衛剛，戴熊凱

(浙江省湖州市第三人民醫院精神科，湖州 313000)

棕櫚酸帕利哌酮注射液治療急性期精神分裂癥36例

許秋霞，孫菊水，王世鍇，靳西龍，郭衛剛，戴熊凱

(浙江省湖州市第三人民醫院精神科，湖州 313000)

目的 觀察棕櫚酸帕利哌酮長效針劑在急性期精神分裂癥治療中的療效及安全性。方法 將72例急性期精神分裂癥患者隨機分為治療組和對照組，各36例。治療組給予棕櫚酸帕利哌酮注射液，對照組給予利培酮，觀察時間13周。于治療前，治療第1， 2，5，9，13周末分別評定陽性與陰性癥狀量表(PANSS)，于治療前，治療第5，9，13周末分別評定個人和社會功能量表(PSP)。以治療時出現不良反應癥狀量表(TESS)評定藥物不良反應，并檢測各觀察點血常規、生化、性激素、心電圖的變化，以藥物滿意度問卷(MSQ)評定患者主觀滿意度。 結果 治療組有效率69.44%，與對照組63.89%比較， 差異無統計學意義(P>0.05)，但治療組起效更快，治療第1周末時PANSS總分即明顯下降(P<0.05)。兩組患者治療后PSP評分均較治療前明顯改善(P<0.01)，組間差異無統計學意義。治療組藥物不良反應發生率較對照組低(P<0.05)，且藥物治療滿意度更好(P<0.05)。 結論 棕櫚酸帕利哌酮治療急性期精神癥療效較好，起效較快，社會功能改善明顯，且使用方便，患者滿意度高。

帕利哌酮，棕櫚酸；精神分裂癥，急性期；注射劑，長效

精神分裂癥是一組反復發作的常見慢性精神疾病，患者常有嚴重的精神癥狀、認知功能損害及自制力缺損，其社會功能損害較明顯，致殘率較高。目前臨床上絕大部分患者使用口服抗精神病藥物來治療，但因服藥不方便、易漏服及暴露隱私等原因，精神分裂癥患者服藥依從性差，甚至在服藥的最初幾周已有35%患者服藥不依從[1]，這勢必導致患者的照料困難及治療效果欠佳。長效抗精神病針劑的出現對于服藥依從性差的患者無疑是一個良好的選擇。棕櫚酸帕利哌酮(paliperidone palmitate，PP)長效注射劑是最新的第2代長效針劑，也是首個每個月注射1次的非典型抗精神病針劑，于2011年12月經國家食品藥品監督管理總局(SFDA)批準用于急性期和維持期精神分裂癥的治療。棕櫚酸帕利哌酮注入人體后在注射部位聚集成團，緩慢進入人體循環，然后快速水解為帕利哌酮[2]。帕利哌酮為利培酮在體內代謝的活性產物，其藥理學特點與利培酮相似，通過阻斷5-羥色胺2A(5-HT2A)和多巴胺D2(D2)受體發揮抗精神病作用[3]。國外多中心、大樣本研究[4-5]表明棕櫚酸帕利哌酮治療急性期精神分裂癥療效確切，不亞于利培酮微球長效針劑治療，可作為精神分裂癥急性期治療的理想藥物，國內近年來也有研究報道[6]。因該藥進入臨床時間較短、費用較高等原因，目前該藥在國內應用不多，臨床使用體會較少，但對于經濟能承受、對治療有較高要求的患者來說不失為一個較好的選擇。2012年7月—2013年9月，筆者采用13周時間驗證棕櫚酸帕利哌酮針對于急性期精神分裂癥患者的療效，本研究采用國外文獻較多采用的首劑復合給藥，以利培酮片為對照進行研究，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2012年7月—2013年9月曾在我院精神科住院治療的急性期精神分裂癥患者。入組前最長篩選期7 d，用于洗脫禁止使用的抗精神病藥物和進行口服耐藥性測試，既往無明確利培酮或帕利哌酮使用記錄的患者，給予帕利哌酮緩釋片6 mg，4 d。本研究通過本院倫理委員會批準。入選標準：滿足以下所有標準的受試者方能被納入本研究，①符合世界衛生組織(WHO)《疾病和有關健康問題的國際統計分類》第10次修訂本(ICD-10)診斷標準的精神分裂癥患者；②篩選時患者處于急性期，陽性與陰性癥狀量表(positive and negative syndrome scale，PANSS)[7]總分≥60且≤120[4]；③年齡18～60歲，體重指數(body mass index，BMI)≥17.0 kg·(m2)-1且<40.0 kg·(m2)-1[4]住院患者，受試者在研究開始的前14 d必須住院治療；④患者和法定監護人能夠閱讀、理解和簽署知情同意書(雙簽)。排除標準：滿足下列任一條件者，將不能參加本研究，①合并各種嚴重軀體疾病；②篩查前3個月內，使用氯氮平系統治療，或注射用利培酮微球；③篩查前6周內，使用電休克治療；④曾經或目前存在遲發性運動障礙的患者；⑤曾有抗精神病藥物惡性綜合征病史的患者；⑥懷孕或者哺乳的女性患者；⑦受試者正在使用精神活性物質或已知有物質依賴史(在過去的6個月內)；⑧存在暴力傷人或者自傷自殺傾向的患者；⑨已知對利培酮或帕利哌酮緩釋片存在超敏反應。脫落標準：①撤銷知情同意；②不能耐受藥物不良反應或出現嚴重藥物不良反應；③需要使用研究方案中禁止使用的藥物；④妊娠；⑤失訪；⑥研究者集體協商考慮患者病情認為需要退出研究。共有72例符合上述標準的患者，采用隨機數字表法分為治療組和對照組各36例。治療組男15例，女21例，年齡(33.22±9.48)歲，病程(77.97±49.47)個月，住院(2.61±1.36)次(含此次)，家族史陽性5例(13.89%)；對照組男、女各18例，年齡(32.14±9.19)歲，病程(72.36±47.12)月，住院(2.53±1.23)次(含此次)，家族史陽性4例(11.11%)。兩組一般資料比較均差異無統計學意義(P>0.05)。

1.2 研究方法 治療組給予棕櫚酸帕利哌酮注射液(商品名：善思達，西安楊森公司生產，批準文號：國藥準字H20110587)，使用劑量有75 mg，eq(equate，相當于帕利哌酮含量)；100 mg，eq；150 mg，eq。第1針和第2針的劑量、注射部位、注射時間固定，分別是治療第1天150 mg，eq，第8天100 mg，eq，注射部位為三角肌(兩側更替)，體質量≥90 kg，選用3.81 cm(1.5英寸)22G針頭，體質量<90 kg選用2.54 cm(1英寸)23G針頭。之后每4周注射一次(±7 d)，如第3針在第36天±7天，可根據患者病情選擇藥物劑量，注射部位可選三角肌或臀肌，每次注射更換左右側或肌內注射部位，臀肌注射選用3.81 cm(1.5英寸)22G針頭。治療組第3針劑量為(123.61±25.32) mg，eq，第4針劑量(115.97±24.75) mg，eq，第5針劑量(98.61±15.75) mg， eq。對照組給予利培酮(商品名：維思通，西安楊森公司生產， 規格：每片1 mg，批準文號：國藥準字H20010310)，每日口服利培酮片，起始劑量1 mg·d-1，1周內加至2～4 mg·d-1，每日分2次服用，以后根據病情調整藥物劑量，不超過6 mg·d-1。對照組治療前及治療第1，2，5，9，13周末利培酮劑量分別為(3.11±0.75)，(4.01±0.83)，(4.19±0.95)，(4.03±0.81)，(3.92±0.81) mg。治療期間不聯用其他抗精神病藥物，有睡眠障礙者可短期使用勞拉西泮片。可使用苯海索片治療錐體外系癥狀，但不作為預防性使用。

1.3 療效和安全性評價 以研究結束治療有效率為患者主要療效指標，于基線，治療第1， 2， 5， 9， 13周末分別評定PANSS。PANSS減分率(%)=(基線分-觀察點分)/(基線分-30)×100%，以減分率≥80%為臨床治愈，減分率50%～<80%為顯著進步，減分率30%～<50%為進步，減分率<30%為無效。有效率(%)=(痊愈例數+顯著進步例數)/總例數×100%。以個人和社會功能量表(personal and social performance scale，PSP)[8]評分變化為次要療效指標，于基線、治療第5， 9，13周末分別評定PSP，以評價患者社會功能變化。以治療時出現不良反應癥狀量表(treatment emergent symptom scale，TESS)評定藥物不良反應，并檢測各時點血常規、肝腎功能、性激素、心電圖變化，記錄藥物不良事件及合并用藥情況。以上各量表由兩名主治醫師評定，一致性檢驗Kappa值0.88。

2 結果

2.2 PANSS比較 結果見表2。治療組治療第1周末時PANSS總分及一般精神病理分已較治療前下降，差異有統計學意義(P<0.05)，以后各觀察點PANSS總分及各因子分均較治療前進一步下降，差異有統計學意義(P<0.01)。對照組則從治療第1周末起PANSS總分及各因子分開始下降，差異有統計學意義(P<0.01)。兩組間各時點PANSS評分比較差異無統計學意義(P>0.05)，提示治療組起效較對照組更快，但至研究結束兩組總體療效相當。

2.3 PSP評分比較 結果見表3。表3顯示兩組均從治療第5周末起PSP評分明顯提高，差異有統計學意

表1 兩組患者治療后臨床療效比較 n=36

2.4 藥物治療滿意度比較 兩組患者藥物滿意度問卷(MSQ)測評顯示：治療組測評“滿意及以上”的受試者28例(77.8%)，對照組20例(55.6%)，兩組滿意率比較差異有統計學意義(χ2=4.000，P<0.05)，提示患者對棕櫚酸帕利哌酮治療主觀滿意度高，接受程度好。

2.5 藥物不良反應 治療組藥物不良反應發生率33.33%(12/36)，較對照組58.33%(21/36)低，差異有統計學意義(χ2=4.531，P<0.05)，兩組不良反應發生情況見表4。

2.6 脫落 治療組共脫落4例，其中3例分別于治療第5，6周因療效差脫落，1例患者于治療第9周時出現竇性心動過緩脫落。對照組共脫落3例，其中2例患者于治療第6，7周因療效差脫落，1例患者于治療第3周時因EPS脫落。兩組脫落率比較差異無統計學意義(χ2=0.158，P>0.05)。

3 討論

本研究中，治療組起效較快，治療第1周末PANSS總分及一般精神病理分較基線下降(P<0.05)。既往研究發現，7.5 ng·mL-1帕利哌酮血漿濃度能使藥物與大約60%中樞D2受體結合[9]，而發揮抗精神病療效需要60%～80%中樞D2受體結合率[10]。PANDINA等[4]研究顯示，第1天注射棕櫚酸帕利哌酮150 mg，eq，第4天帕利哌酮血漿濃度>7.5 ng·mL-1，即能夠快速和恒定達到有效治療濃度。本研究中治療組采用間隔1周復合注射的給藥方法，可以在沒有口服藥物補充的情況下最快達到治療濃度及穩態濃度[2]。另外，帕利哌酮與其母藥利培酮受體作用譜及作用強度不完全相同，也導致兩藥臨床治療學特點不同[11-12]。

值得指出的是，在研究初期，治療組有3例患者分別于治療第5，6周因療效差而脫落，分析該時期患者病情易產生波動，可能與帕利哌酮血漿濃度降低有關。分析PANDINA等[13]研究發現，前2針復合給藥后，第15天時帕利哌酮血漿濃度達最高點，但之后下降較快，至36 d時濃度明顯降低。故之后的研究中我們常提前7 d注射，并提高第3針劑量，較多選用150，100 mg，eq，之后發現患者病情波動情況減少，能繼續完成研究。

表2 兩組患者治療前后PANSS評分比較 n=36

與本組治療前比較，*1P<0.01

表4 兩組患者不良反應比較 n=36，例

至研究結束，兩組治療有效率相似，顯示總體療效相當，與國內相關研究[6]一致。本研究還發現，棕櫚酸帕利哌酮治療能使患者PSP評分明顯改善，于治療第5周時差異有統計學意義(P<0.01)。PSP是一種快速評估精神分裂癥患者個人和社會功能的有效可靠工具[12]，其分數的提高顯示患者社會功能的恢復。由于社會心理功能缺陷是精神分裂癥的一項核心特征，精神分裂癥患者的長期有效治療除減少精神病理癥狀外必須考慮社會心理的成功重新整合[13]。棕櫚酸帕利哌酮治療帶來的PSP評分顯著改善可成為抗精神病治療選擇時的重要臨床考慮因素[12，14]。

治療組總體藥物不良反應發生率較對照組輕(P<0.05)，兩組藥物錐體外系反應相當(P>0.05)。另外，治療組中有1例患者于治療第61天時發生顯著心動過緩(心率40次·min-1)，回顧資料發現患者在篩選期時有心電圖QT間期輕度延長(452 ms)的問題，于治療61 d時發現患者心率減慢，考慮與棕櫚酸帕利哌酮治療可能相關，故退出研究并聯用氯氮平治療，之后患者心率恢復正常。故認為QT間期延長患者可能對棕櫚酸帕利哌酮耐受性差，警示臨床醫生遇到該類患者應慎用此藥。另外本研究MSQ評分顯示治療組較對照組高(P<0.05)，表示患者主觀滿意度高，對藥物接受程度好，考慮可能與棕櫚酸帕利哌酮減少每日服藥病恥感、迅速控制臨床癥狀、不良反應較輕、使用方便等有關。

綜上所述，經13周研究發現棕櫚酸帕利哌酮能有效改善急性期精神分裂癥患者的精神癥狀及社會功能，藥物不良反應輕。其每個月一次給藥方法使用方便，患者滿意度高，尤其對急性期口服藥物不依從的患者提供另一條有效治療途徑。本研究不足的是，樣本量小，脫落率稍高，脫落數據采用LOCF補充，可能發生一定的分析偏倚。另外本研究觀察時間短，未采用雙盲對照研究，故對相關結論需審慎看待，尚有待改進方法進一步觀察驗證。

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2014-05-12

2014-10-28

許秋霞(1982-)，女，浙江湖州人，主治醫師，學士，從事精神科臨床工作。電話：(0)18267296226，E-mail：xqx518@sina.com。

孫菊水(1965-)，女，浙江余姚人，主任醫師，從事重癥精神疾病的診治和研究工作。電話：0572-2290553，E-mail：fhp9010@163.com。

R971.4；R749.3

B

1004-0781(2015)10-1304-04

10.3870/j.issn.1004-0781.2015.10.011