甜菊糖苷類物質的功能性研究進展

萬會達，李 丹，夏詠梅*

（江南大學 食品科學與技術國家重點實驗室，化學與材料工程學院，江蘇 無錫 214122）

甜菊糖苷類物質的功能性研究進展

萬會達，李 丹，夏詠梅*

（江南大學 食品科學與技術國家重點實驗室，化學與材料工程學院，江蘇 無錫 214122）

甜菊糖苷是一類從甜葉菊葉子中提取的高甜度、低熱值的甜味劑，是一種非常理想的蔗糖替代品。毒理學實驗表明，甜菊糖苷不具有致畸、致癌和致突變毒性。除了作為優良的甜味劑應用在食品、飲料中，甜菊糖苷還表現出許多功能活性，如降血壓、降血糖、抗腫瘤、抑菌、抗腹瀉、增溶等。由于甜菊糖苷的結構可調性，可以對其進行定向修飾，得到更多具有潛在應用價值的衍生物，這方面的研究對于甜菊糖苷的深入開發利用具有重要意義，本文將圍繞近幾年有關甜菊糖苷功能性的研究展開討論。

甜菊糖苷；甜菊苷；功能性

甜葉菊為菊科宿根多年生草本植物，數百年前南美洲土著人就已經開始使用這種植物的葉子作為甜味劑。雖然已經發現有多達100多個甜葉菊品種，其中只有Stevia rebaudiana的葉子中含有大量甜菊糖苷[1-2]。甜菊糖苷是一類天然的高甜度低熱值甜味劑，被譽為繼甘蔗和甜菜之后的“第三糖源”。從2008年美國食品藥品監督管理局批準甜菊糖苷中瑞鮑迪苷A（rebaudioside A，Reb A）為“一般認為安全（generally recognized as safe，GRAS）”物質，再到2011年歐盟委員會最終批準甜菊糖苷可以用作食品添加劑，甜菊糖苷已經被廣泛地認可和使用，而我國已經成為世界上甜菊糖苷最大的生產國，約占全球80%份額[3]，時隔16年，我國重新修訂甜菊糖苷國家標準，并于2015年7月28日實施新版GB 8270—2014《食品添加劑 甜菊糖苷》。甜菊糖苷不會引起齲齒[4]，毒理學實驗表明其不具有致畸、致癌和致突變毒性[5]。與三氯蔗糖、阿巴斯甜等人工合成的高倍甜味劑相比，甜菊糖苷是一種性能優良的天然甜味劑，但其不僅僅是甜味劑，還表現出多種功能活性和藥理活性，亦可作為合成其他功能性化合物的前體物質。本文將分別討論甜菊糖苷類物質的藥理功能和理化功能。

1 甜菊糖苷的種類

甜菊糖苷是一類至少由9種甜味成分組成的四環二萜類化合物，包括甜菊苷（stevioside，St）、Reb A、Reb B、Reb C、Reb E、Reb F、甜茶苷、杜克苷、甜菊雙糖苷等。它們具有相同的苷元——甜菊醇（steviol）（圖1），僅C19和C13位上連接不同數量的葡萄糖基、鼠李糖基或木糖基，從而形成味質、理化性能各異的甜菊糖苷（表1）[6]。其中含量最高的為甜菊苷和Reb A，占甜菊糖苷的80%以上，是甜菊糖苷味質的主成分。除了上述9種甜菊糖苷，從甜葉菊葉子中提取的甜菊糖苷粗品中還有多種含量稀少的甜菊糖苷（表1），而且近幾年已有學者開始對這些稀有甜菊糖苷開展研究[7-8]。此外，為了去除甜菊苷不愉快的后苦澀味和促進其功能性質的開發，一些酶催化轉糖基甜菊糖苷也被相繼合成，但其安全性還需要進一步評估[9-11]。

圖1 甜菊醇苷元[6]Fig.1 The aglycone of steviol glycosides[6]

表1 甜菊糖苷類物質的分子結構Table1 Chemical structures of steviol glycosides

除了表1列出的多種甜菊糖苷，新的甜菊糖苷仍然不斷被分離、純化和鑒定出來，如Ibrahim等[12]除了分離得到Reb E、Reb M、Reb N、Reb O和甜菊苷以外，還發現了兩種新的甜菊糖苷（圖2）。

圖2 兩種新型甜菊糖苷的結構式[12]Fig.2 Chemical structures of two novel steviol glycosides[12]

2 藥理功能

2.1 降血壓降血糖

人們最先了解甜菊糖苷的兩種藥理功能是降血壓和血糖。早在數 百年前南美洲土著人使用甜菊糖苷作為甜味劑之初，就意識到了甜菊糖苷的這兩種神奇功效。研究表明其降血壓原理可歸結于三方面的作用：降低細胞外Ca2+的內流、減少Na+再吸收和刺激血管舒張劑前列腺素的生成[13]。臨床實驗表明，服用甜菊苷1a后輕中度高血壓患者的收縮壓和舒張壓明顯下降且未見副作用（收縮壓從（166.0±9.4）mmHg降至（152.6±6.8）mmHg、舒張壓從（104.7±5.2）mmHg降至（90.3±3.6）mmHg（P＜0.05））[14]；服用甜菊苷2a的高血壓患者血壓顯著降低，身體質量指數及血液生理生化指標等均未產生重大變化（收縮壓從（150.0±7.3）mmHg降至（140.0±6.8）mmHg、舒張壓從（95.0±4.2）mmHg降至（89.0±3.2）mmHg（P＜0.05））[15]。同時甜菊糖苷這種降血壓作用對于血壓正常人群并無影響，所以甜菊糖苷適合于各類人群食用[16-17]。

前文已敘述，甜菊糖苷具有高甜度、低熱值的特點，甜菊糖苷的甜度是蔗糖甜度的200～350倍，而熱量僅為蔗糖的1/300。這能滿足健康人群、愛美人士、肥胖患者、尤其是糖尿病人對甜味的需求，同時還具有輔助治療糖尿病的作用。體內、體外實驗均表明甜菊苷及其相關化合物通過以下幾個途徑調節血糖平衡：刺激胰島素的分泌和周圍組織對胰島素的敏感性，促進血液中葡萄糖的代謝[18]；抑制腸道中葡萄糖的吸收和肝臟中葡萄糖的生成，通過抑制葡萄糖合成關鍵酶來減少血糖輸入（圖3）[19]。連續給糖尿病小鼠喂食甜葉菊提取物2.5 g/（kg·d），1周后小鼠血糖水平明顯降低（給藥前為（21.5±3.0）mmol/L，給藥后為（6.5±3.3）mmol/L）[20]。Toskulkao等[21]進行體外實驗（使用空腸環組織和外翻囊）研究甜菊苷和甜菊醇對葡萄糖吸收的影響，甜菊苷在5 mmol/L時沒有對葡萄糖的吸收出現抑制作用，但是1 mmol/L的甜菊醇卻抑制了約40%葡萄糖的吸收。甜菊糖苷可刺激胰島素分泌和增強胰島素敏感性，甜菊醇可通過改善血脂含量調節血糖平衡[22-23]。近期研究發現，甜菊糖苷降血糖的主要機理是其能夠激活μ-阿片受體和促進肝糖原的形成[24]。此外，甜菊糖苷只在高血糖情況下才發揮降血糖的功效，因而對健康人而言，食用甜菊糖苷是安全的[23]。

圖3 甜菊苷及其類似物可能的降血糖原理[19]Fig.3 Possible anti-hyperglycemic actions of stevioside and its analogs[19]

2.2抗炎抗腫瘤

甜菊苷及甜菊醇對結腸癌細胞Caco-2、乳腺炎細胞（S. aureus-infected mouse mammary gland）具有抗炎和免疫調節活性，它們經由IκBα/NF-κB途徑影響細胞因子表達，從而削弱脂多糖（lipopolysaccharides，LPS）誘導的促炎因子的生成[25-27]。通過加速Bax蛋白和細胞色素c的表達和釋放到細胞質中，甜菊苷能夠加速去血清所誘導的PC12細胞凋亡[28]。佛波酯（12-O-tetrade canoylphorbol-13-acetate，TPA）能夠引起局部炎癥和皮膚癌，而甜菊苷和甜菊醇能夠有效抑制TPA的生成[29]。異甜菊醇（甜菊醇酸性重排產物）同樣對TPA誘發的炎癥具有抑制作用；此外異甜菊醇能夠阻礙3種人體癌細胞的生長，通過抑制DNA聚合酶和DNA拓撲異構酶Ⅱ來治療炎癥和癌癥[30]。Akihisa等[31]通過微生物發酵法得到了5種異甜菊醇衍生物，然后考察了包括甜菊苷和異甜菊醇在內的其中糖苷對腫瘤的抑制活性，選取的模型為Raji細胞中由TPA誘導的EPSTEIN-BARR病毒早期抗原（EBV-EA）。

2.3 抗腹瀉

Tomita等[32]首先報道甜葉菊提取物能夠殺滅包括腸出血型大腸桿菌（enterohemorrhagicEsherichia coli）在內的食物污染菌，這種菌能夠導致嚴重的出血性腹瀉，因此甜菊糖苷具有治療腹瀉的潛質。輪狀病毒（rotavirus，RV）是一種雙鏈核糖核酸病毒，它是嬰幼兒腹瀉的單一主因，除了對人類健康的影響之外，輪狀病毒也會感染動物，是家畜的病原體之一。體內（豬仔）和體外（porcine rotavirus G5[P7] strain）實驗表明，甜菊苷和苦參提取物復配使用具有抑制輪狀病毒的功效，但單一使用其中任意一種會使抑制效果降低[33]。Wang等[34]研究發現給斷奶仔豬喂食甜菊苷和Reb A可以明顯降低仔豬的腹瀉發病率，最優平均日攝取量分別為250 mg/kg和191～213 mg/kg。

2.4 治療失憶

Sharma等[35]給大鼠服用東莨菪堿（0.5 mg/kg）使之產生記憶障礙，然后進行經典的Morris水迷宮測試用于評估老鼠的學習和記憶能力。通過測定大鼠腦部乙酰膽堿酯酶（acetylcholinestrase enzyme，AChE）活性來評估中樞膽堿能的活性，同時對大鼠腦部硫代巴比妥酸反應性物質（thiobarbituric acid-reactive species，TBARS）及還原型谷胱甘肽（reduced glutathione，GSH）的水平進行測定，以評估大鼠發生氧化應激的程度。結果表明，東莨菪堿誘發大鼠學習和記憶發生顯著障礙，通過Morris水迷宮的能力顯著下降。東莨菪堿也顯著增強了大鼠腦部AChE活性和氧化應激水平（增加TBARS含量和減少GSH含量）。給予大鼠口服甜菊苷（250 mg/kg）可以降低東莨菪堿誘發的大鼠腦部AChE活性和腦氧化應激水平升高，顯著逆轉東莨菪堿誘發的學習和記憶障礙。

3 理化功能

3.1 增溶劑

Reb A和甜茶苷是優良的增溶劑：質量分數大于12.5%的Reb A可以提高甜菊苷的穩定性和溶解性[36]；甜茶苷可以用于增加疏水性抗癌物質如紫杉醇、姜黃素、依托泊苷、辣椒素的水溶性，同時保持甚至增加化合物的藥理活性[37-41]。為增強白藜蘆醇（resveratrol，RES）這種天然抗氧化劑在食品系統中的的功效，利用甜菊苷（St）的增溶性質提高RES的溶解性，并考察St-RES復合物對大豆分離蛋白（soybean protein isolate，SPI）乳狀液穩定性的影響，評價了其物理性質及抗氧化性能（圖4）。當甜菊苷濃度達到其臨界膠束濃度時，RES的水溶性增加，推測RES增溶在St自組裝膠束中。St膠束與SPI競爭吸附在油-水界面上，由此降低了SPI乳狀液顆粒尺寸，并提高了SPI乳狀液的物理穩定性。當形成St-RES復合物后，減少了脂質過氧化物和揮發性醛的生成，SPI乳狀液表現出抗氧化穩定性增強。這種增強效應主要歸因于甜菊苷對RES的增溶作用[42]。Wan Zhili等[43]進一步研究了甜菊苷與SPI的協同作用，來解釋乳狀液穩定性的成因。

圖4 St-RES復合物對大豆分離蛋白乳狀液穩定性的影響[42]Fig.4 Schematic illustration of the formation of O/W emulsion stabilized by SPI and St-RES[42]

3.2 抑菌劑

目前關于甜菊糖苷抑菌性的報道，主要集中于甜葉菊的提取物方面。甜葉菊的乙醇和丙酮提取物表現出最佳的抗食源性致病菌性能，其中包括粘質沙雷氏菌（Serratia marcescens）、肺炎克雷伯菌（Klebsiella pneumonia）、蠟狀芽孢桿菌（Bacillus cereus）、銅綠假單胞菌（Pseudomonas aeruginosa）、枯草芽孢桿菌（B. subtilis）、脫氮產堿桿菌（Alcaligenes denitrificans）、鼠傷寒沙門氏菌（Salmonella typhimurium）等，甜菊苷能夠抑制枯草芽孢桿菌（B. subtilis）、肺炎克雷伯菌（K. pneumonia）和鼠傷寒沙門氏菌（S. typhimurium）等細菌的生長，這有利于延長食品的貨架期[44]。Jayaraman等[45]也指出甜葉菊丙酮提取物的抗菌活性較其他提取物更高。甜葉菊丙酮提取物對革蘭氏陽性菌的抗菌活性強于對革蘭氏陰性菌的抗菌活性。可能是由于甜葉菊提取物在這些有機溶劑中溶解度更大，丙酮和乙醇提取物有更高抗菌活性。甜葉菊乙酸乙酯提取物對毛癬菌和白色念珠菌表現出高抑制活性，這可能是由于活性物質在溶劑中可長時間保持良好的穩定性。也有一些結論相反的報道稱，甜葉菊氯仿提取物對芽孢桿菌、傷寒桿菌、大腸桿菌均沒有明顯抑制活性，對葡萄球菌也不存在抑制活性，甜葉菊水提取物對所測試的微生物均無抗菌效果[46-49]。但由于溶劑提取液是一個復雜的混合物，其中包括甜菊糖苷類物質、黃酮、尼克酸、核黃素、生物堿、單寧等，究竟是哪一種或幾種成分起主導抗菌效果還需進一步逐一研究。

甜菊苷還可以作為一種保護劑，使山梨酸鉀這種高安全性、普遍應用的防腐劑在含水酸性體系中免遭破壞從而達到提高抑菌效果的目的，并且在一定條件下，甜菊糖苷類物質具有抑制非酶促褐變反應的功效[50]。

3.3 前體物質

甜菊糖苷類物質具有貝殼杉烯的苷元結構，通過簡單的水解即可得到甜菊醇和異甜菊醇，以此為先導化合物，進一步衍生化可以得到具有保護心腦細胞、抑菌、抗炎、抗腫瘤等生物活性的物質[9]。因而借助生物催化和化學催化手段，對甜菊醇和異甜菊醇進行修飾與改造，已成為甜菊糖苷類化合物應用研究方向之一。目前，主要方法是在甜菊糖苷骨架結構的C13位羥基、C19位羧基連接已知活性分子，在C15、C16和C17位引入氮或氧雜環、含活潑氫的羥基或氨基、exo-亞甲基環戊酮及α-亞甲基內酯等活性片段[51]。異甜菊醇衍生物（NC-8，圖5a）具有抵抗乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）的活性，似乎是通過干擾復制和HBV的基因表達以及抑制宿主TLR2/NF-κB信號通路來介導的[52]。從甜菊苷和Reb A出發，水解制備得到12種異甜菊醇的甲基甲氧醚衍生物。通過四甲基偶氮唑藍實驗發現其中兩種物質（圖5b、5c）對人肺癌細胞H1299具有較強的抑制活性，IC50值分別為14、21μmol/L。同時這兩種物質對人正常肺細胞NL-20的毒性較小，同時能誘導人肺癌細胞H1299更快凋亡[53]。

圖5 3 種異甜菊醇衍生物的分子結構[53]Fig.5 Chemical structures of three isosteviol derivatives[53]

4 結 語

本文綜述了甜菊糖苷類化合物除作為甜味劑以外的功能性質的研究進展，包括藥理活性、增溶劑、作為前體物質等。但仍然有些問題制約著甜菊糖苷的發展和應用，如甜菊糖苷在人體內代謝過程及機理的研究還處于數據積累階段，而這一問題實際上關系到甜菊糖苷類物質的安全性；各種研究所用的甜菊糖苷純度各異，導致所得到的結論有一定差異；由于甜菊苷類物質經由腸道細菌代謝之后，主要產生甜菊醇及甜菊醇葡萄糖醛酸，而關于這方面的研究還比較缺乏。我國是世界上最大的甜菊糖苷生產國，但4/5的甜菊糖苷用于出口，國內消費者對甜菊糖苷知之甚少，如何擴大甜菊糖苷內需、提高國內消費者的認知度，也是國內學者需要考慮的問題之一。

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Progress in Functions of Steviol Glycosides

WAN Huida, LI Dan, XIA Yongmei*
(School of Chemical and Material Engineering, State Key Laboratory of Food Science and Technology, Jiangnan University, Wuxi 214122, China)

Steviol glycosides are high-potency and low-calorie sweeteners extracted from the leaves ofStevia rebaudiana. They are considered as the most ideal altern ative to sucrose. In toxicological tests, steviol glycosides do not exert serious acute toxic, genotoxic, or carcinogenic effects. In addition to being an excellent sweetener, steviol glycosides possess a lot of functional attributes such as anti-hypertensive, anti-hyperglycaemic, anti-tumour, antibacterial, anti-inflammatory, etc. Owing to their highly adjustable structu res, steviol glycosides have been used as precursors for the synthesis of the derivatives which have many potential applications. Recent progress in understanding the func tions of steviol glycosides is discussed in this review to guide future exploitation of these bioactive compounds.

steviol glycosides; stevioside; functionality

Q946.3

1002-6630（2015）17-0264-06

10.7506/spkx1002-6630-201517049

2014-11-05

國家自然科學基金面上項目（31171752；31371837）；江南大學青年自主科研課題（1042050205141410）

萬會達（1984—），男，副教授，博士，研究方向為生物催化。E-mail：huidawan@jiangnan.edu.cn

*通信作者：夏詠梅（1965—），女，教授，博士，研究方向為生物催化，精細化學品合成。E-mail：ymxia@jiangnan.edu.cn