可生物降解鎂合金血管支架管坯的材料制備及成形研究進展

汪力驍，方剛

（清華大學機械工程系，北京 100084）

近年來，心血管疾病已經成為人類健康的頭號殺手，預計到2030年死于心血管疾病的人數將增加至2330萬［1］。其中，絕大部分的心血管疾病包括冠心病、腦血管疾病等，起因主要是由于血管內部脂肪堆積引起的堵塞，導致血液不能及時流入心臟或大腦，威脅人體的生命安全。血管支架通過膨脹作用支撐起堵塞的血管，產生的塑性變形使得其能夠保持血管的通暢，效果顯著且安全副作用小，是心血管疾病治療的第一選擇［2］。

由于血管支架需要植入體內，在復雜的體液環境中服役，因此其材料選擇至關重要。目前應用的血管支架材料有高分子材料和金屬材料兩種，其中金屬材料包括Ni-Ti合金，316L（SS316L）醫用不銹鋼以及Co-Cr合金等［3］。這些傳統的醫用金屬材料強度高、機械性能好，且研究表明不銹鋼等釋放的Fe離子能夠有效抑制血管再狹窄的發生［4］。不過，這些合金的耐腐蝕性能優良，不易在體液環境中降解，會永久留在人體內。血管支架永久植入人體內不僅增加產生并發炎癥及血栓的幾率［5—6］，而且一旦發生血管再狹窄（比例為25% ～40%［7］），進一步治療將非常困難。此外，對于有著先天性心血管疾病的兒童來說，他們的身體隨著年齡的增長不斷發育，體內器官也隨之變化，固定尺寸的傳統血管支架顯然不能滿足長期服役要求［8］。

對于可降解的鎂合金血管支架來說，其兼具高分子材料的可降解性以及金屬材料的強度。在有限的服役期內血管支架通過塑性變形支撐被堵塞的血管，保障血液的正常流動，在病變血管組織形成新的血管壁之后，植入的鎂合金支架通過體液的腐蝕作用逐漸均勻降解，最后完全降解并被人體吸收，大大降低了在植入處發生血栓及并發炎癥等病變的可能性。一方面，鎂是人體所需的重要元素之一，對人體內蛋白質合成及肌肉的收縮有重要影響［9］;另一方面，人體能夠通過腎臟對血漿中的鎂元素含量進行及時調節，通過尿液等排出多余的鎂離子［10］，因此支架的降解對人體的毒性很低。此外，鎂合金質輕且擁有高的比強度和比剛度，彈性模量約為45 GPa，不到鈦合金彈性模量的1/2，在植入過程中產生的應力遮擋較小［11—12］。

自2000年以來，鎂合金血管支架已經在動物［13—15］以及人體內［16—18］成功進行過多次植入試驗。Heublein［15］在家豬冠狀動脈內植入的AE21鎂合金支架經過56 d后機械性能完整消失;Waksman［14］使用WE43鎂合金血管支架在家豬及小種豬的冠狀動脈中進行了植入試驗，支架最長服役時間達到了3個月且未出現中毒情況。在動物身上的試驗表明鎂合金血管支架的應用有著良好的前景。

鎂合金血管支架的制造過程主要包括微細管坯的制造以及管網狀支架的切割及化學拋光，常見的細分步驟如圖1所示。由于鎂屬于密排六方結構，在室溫下只有有限的基面滑移系開啟，較低的塑性使得鎂合金加工成血管支架所需的微細管十分困難。除了微細管材加工的困難外，鎂合金支架在人體血液環境中過快的腐蝕速率也阻礙著其大規模的臨床應用。在實際應用中，為保證血管在植入血管支架期間能夠自行修復，需保證血管支架能夠保持完整機械性能達6～12個月［3］，然而目前大部分實驗用鎂合金血管支架在植入后3個月內完全降解，無法達到標準。另外一個棘手的問題是腐蝕的不均勻性。優良的可降解血管支架要求在血液中逐漸均勻地降解，使得其機械性能保持相對完整，而局部過快的腐蝕則會使該處成為支架的薄弱點，最先失效使得支架的服役時間大幅減少。文中針對鎂合金血管支架在臨床應用中的主要問題，就其微細管坯的制造工藝以及控制鎂合金腐蝕速率方面的研究現狀及進展進行討論，對鎂合金血管支架的應用未來進行展望。

圖1 鎂合金血管支架的制造步驟Fig.1 Schematic fabrication procedures of the magnesium alloys'vascular stents

1 鎂合金微細管材加工進展

鎂合金血管支架通過對極細小的微細管進行激光切割，得到管網狀結構，以利于其彎曲和膨脹變形。在實際應用中，這些鎂合金微細管材不僅需要滿足一定的機械性能要求，而且在尺寸上需要達到直徑在2.5～4.0 mm，壁厚在0.1～0.2 mm之間［19—20］。由于鎂合金室溫塑性很低，傳統的加工方法一般是通過在再結晶溫度之上對鎂合金進行熱擠壓，得到尺寸較小的微細管，然后再通過室溫下拉拔的方式進一步縮小管坯的尺寸，并改善熱擠壓得到的微細管壁厚的不均勻性［21］。為了克服鎂合金塑性差的缺陷，加工得到如此細小的鎂合金管材，相關的研究者通過超大塑性變形（Severe Plastic deformation）、材料特殊處理、改進工藝參數［22］、提出新型加工工藝等方法，做了許多有益的嘗試，部分研究進展見表1。這些嘗試根據解決問題的目的不同，主要可以分為“材料改性”及“尺寸優化”兩大類，其中“材料改性”主要是通過工藝的探索改善最終管材的力學性能，而“尺寸優化”則是指通過加工工藝的優化，使得管材更細更薄，符合實際使用的標準。

表1 近年來鎂合金微細管材加工的研究進展Table 1 Collection of recent researches about microtube fabrication of magnesium alloys

1.1 材料改性

“材料改性”主要是通過塑性成形細化鎂合金坯料的晶粒，提高其塑性成形能力，甚至達到超塑性，從而使得最終加工得到的管材力學性能得到優化，滿足血管支架的使用標準。同時，根據Hall-Petch準則，細小的晶粒還能夠提高鎂合金的強度及剛度。

為了減小鎂合金組織的晶粒，改善材料的性質，一些研究嘗試通過超大塑性變形得到超細晶（ultrafine-grained，UFG）用于管材制造，取得了一些效果。超大塑性變形不僅能夠提高材料的屈服強度，其致密的晶粒結構還能降低材料的腐蝕速率［36］。Ge等人［25］利用多道次高溫等徑角擠壓（Equal Channel Angular Pressing，ECAP）的方法，在200℃及150℃的加工溫度下，使得粗大的鑄態ZM21鎂合金組織通過大塑性變形的方式，變為了平均晶粒大小僅為0.52 μm的超細晶組織（在150℃下經過八道次等徑角擠壓），如圖2a［25］。經過等徑角擠壓過后，材料的屈服強度由鑄態的180 MPa提高到340 MPa。用該超細晶合金在150℃下擠壓得到的細管材的晶粒尺寸保持在亞微米級別，且硬度從50 HV提高到了74.8 HV，有大幅提升。日本的Faraji等人［26］通過在200℃下進行多道次的沿徑角管材擠壓（Tubular Channel Angular Pressing，TCAP）的方法對初始鑄態AZ91鎂合金管坯進行熱擠壓，得到了平均晶粒尺寸僅為約500 nm的超細晶鎂合金管，并且其管材的硬度也得到了50%左右的提升。不過通過劇烈塑性變形得到的超細晶坯料組織在經過高溫擠壓之后，細小的晶粒長大也十分明顯，因此相對來說，直接對管材進行劇烈塑性變形的沿徑角管材擠壓加工方法更適合于優化管材微觀組織，細化晶粒度從而改善其力學性能，如圖2b［26］。從改善材料性能的角度，Hwang等人［24］通過在AZ61合金中添加SiC顆粒，研究其力學性能的變化，驗證了通過添加SiC顆粒來增強合金性能用于管材擠壓的可行性，其最終擠壓得到的管材的平均晶粒尺寸在4 μm 左右。Grogan 等人［37］及 Vedani等人［23］的研究指出，鎂合金材料的織構對最后的血管支架的力學性能同樣有著十分重要的影響。從以上的研究可以看出，血管支架的微細管坯加工歷史對其支架的使用性能具有重要的影響。

圖2 提高鎂合金的塑性及力學性能的超大塑性變形的示意圖及晶粒形貌Fig.2 Schematic of severe deformation methods and their corresponding microstructures

1.2 尺寸優化

“尺寸優化”是通過對鎂合金塑性加工過程中的具體工藝進行改進，使得其在塑性變形時的變形抗力能夠盡可能小，從而制造尺寸更小的微細管材。局部的加熱變形及優化，現有加工方式均可達到要求。

對于傳統的熱擠壓及室溫拉拔的加工工序，研究主要集中在單一細節的改善上。Hanada［38］等人研究了不同潤滑劑包括機油、石墨粉、礦物油、二硫化鉬以及水基潤滑劑等對鎂合金管材室溫拉拔的影響，結果表明機油及石墨粉的潤滑效果最好，可以有效降低拉拔力且得到的拉拔管材的表面粗糙度僅有0.24 μm。他們通過比較不同拉拔速率下的實驗結果，得到了增大拉拔速度能夠增加管材截面積的減小率的結論。方剛等人［35］采用浮動芯針拉拔的方法，通過多道次室溫拉拔成功加工得到了外徑為2.9 mm，壁厚為0.27 mm的鎂合金ZK30管材。

微細管材的制造不僅對于模具精度的要求較高，其尺寸細小的薄壁還增加了拉拔過程中拉裂的可能性。針對微細管材難以加工的問題，日本的Furushima［27］采用了無模拉拔的加工方式實現了鎂合金和鋅合金微細管的成形。其具體的原理及加工示意圖如圖3所示［27，38］，通過在管材局部感應加熱的方式改變材料的流動應力，并在管材兩端施加載荷，使得局部流動應力減小的區域出現頸縮，然后沿著管材軸向移動加熱源，調整拉拔速度與加熱源移動的速度，使得管材尺寸的減小均勻擴散到整個微細管中。經過3個道次的無模拉拔，最終加工得到了內外徑分別僅有0.5 mm及0.9 mm的AZ31鎂合金的極細管。其加工的理論依據為高溫下合金的流動應力遠低于低溫下的流動應力，在變形時首先在高溫部分發生局部頸縮實現尺寸的減小。無模拉拔的方法使得AZ31鎂合金管材的尺寸達到了微米量級，這對于拉拔的初始幾個道次大幅減小外徑非常有效。

圖3 無模拉拔的實驗裝置示意圖Fig.3 Schematic of dieless drawing process

目前大多數實驗研究中的鎂合金微細管材成形尺寸還沒有達到血管支架的要求，尤其是壁厚及其均勻性、管材的平直度等，都是今后研究中需要重點突破的地方。為了同時滿足材料性能（微觀組織）及管材尺寸兩方面的要求，在實際的生產加工中，往往需要同時從2種解決思路考慮，在改善材料性能的同時采用成形能力更好的加工方式，得到細小的微細管坯。

2 鎂合金血管支架腐蝕行為的研究進展

鎂合金血管支架無法大規模臨床應用的另一個主要難點就是其腐蝕速率的不可控性。鎂合金過快的降解會使支架自行發生坍塌，不僅不能起到支撐血管的作用，還會堵塞血管，造成嚴重的后果［39］。如圖4所示為鎂及其合金在模擬體液中腐蝕速率的曲線，鎂合金在腐蝕過程中產生的氫氣還會阻礙血管壁的生長，影響支架的使用性能。如何提高作為生物可降解材料的鎂合金的耐腐蝕性，使其降解速率可控并達到血管支架服役的標準，一直是研究者們關注的熱點問題。

圖4 鎂合金在模擬體液中的腐蝕速率［11］Fig.4 Hydrogen evolution and their average rates of various magnesium alloy specimens

常見的提高合金耐腐蝕性的途徑主要有:添加合金元素;表面改性。添加合金元素是為了延緩合金在血液環境中的腐蝕速率。Song［11］研究了一系列含有Ca，Zn，Mn等元素的添加鎂合金對于其腐蝕行為的影響，得出了只有Ca，Zn，Mn以及少量的稀土元素既能抑制鎂合金的腐蝕，又對人體無較大的毒副作用。稀土元素（例如Y，Nd等）的添加對鎂合金耐腐蝕性能的提升也得到了很多研究的驗證［39—41］。

進行支架表面改性則是為了延緩腐蝕的發生，保護基體合金。常見的表面改性方法有堿熱處理［42—43］、酸化處理［44］、微弧氧化處理［45—36］、陽極氧化處理［11］、激光噴丸處理［47］、激光熔覆［48］、脈沖電解沉積處理［49］、物理氣相沉積處理［50］、離子植入處理［51］以及聚合物表面涂層［52—54］，各研究對應的處理方法及取得的效果如表2所示。其中尤以可降解的聚合物涂層涂覆處理最優［55］。Wang等人［53］在MgZnMn鎂合金表層涂覆了一層可降解的聚合物涂層PTMC，并進行體內及體外的腐蝕實驗。結果表明，PTMC涂層能夠很好保護鎂合金基底，且該涂層的降解模式為分層均勻降解，延長涂層保護的時間，并且涂層的腐蝕產物對基體鎂合金的腐蝕也有著抑制作用。

另外，支架的具體網狀結構對其腐蝕效果也有著重要的影響。血管支架的腐蝕行為往往在應力集中的地方最為嚴重，因此優化血管支架的網狀結構，在其發生塑性變形并撐開血管壁時盡量減小連接處的應力值也十分重要。由于要研究血管支架在受到塑性變形時的受力狀態，許多學者通過運用有限元方法分析血管支架的腐蝕行為，并對此作出優化。

Wu等人［56］通過引入材料連續損傷模型（Continue Damage Model），結合材料的本構模型以及支架的幾何模型，模擬了3種不同網狀支架設計的血管支架的展開過程及腐蝕過程，比較了3種支架在展開時的應力狀態以及服役時間的長短。結果表明，并非血管支架材料越多，支架服役狀況就更良好，這與支架的實際設計形式密切相關。他們用2種不同結構的血管支架進行腐蝕實驗，得到了與數值模擬相符的結果，表明數值模擬方法是一種簡單有效的驗證支架設計合理與否的方法。Grogan等人［37］通過結合有限元方法和晶體塑性方法，研究了在血管支架膨脹過程中壁厚尺度上的晶粒數目以及鎂合金的織構對于支架失效可能性以及承載能力的影響。模擬結果表明，血管支架壁厚尺度上的晶粒數目對于支架性能的影響不大，而在鎂合金微細管擠壓過程中引入的織構對其塑性行為有著很大的影響。Grogan［57］還建立了一個3D的純鎂血管支架的物理腐蝕模型，假設其腐蝕速率與周圍溶液中的Mg+的濃度相關，通過Abaqus軟件的迭代算法計算了支架的質量損失速率。雖然該模型有許多簡化，無法預測支架在連接處的斷裂，但其從物理模型的角度，為鎂合金支架的腐蝕行為的研究提供了一個新鮮的視角。

Schiavone［58］等人建立了不同樣式的血管支架模型，并計算得到不同樣式的支架在膨脹過程中的受力情況以及對血管管壁的影響。結果表明，血管支架單元的設計對其實際作用效果有著非常重要的影響，在相同的外部壓力下，開放式的支架單元設計有著更大的膨脹直徑，但同時其腐蝕后的收縮率也更大，最容易產生腐蝕的支架部位是各單元結構的連接處。

表2 近期鎂合金血管支架表面處理研究進展Table 2 Recent studies on surface modification of magnesium alloys vascular stents

3 結論

可降解鎂合金血管支架由于其可降解的特點，在人體內服役一定時間之后被降解吸收，降低了再狹窄及并發炎癥的可能性，并對患有先天性心血管疾病的兒童的治療有重要意義，因此，可降解的生物鎂合金血管支架有著廣闊的應用前景;但鎂合金室溫下較差的成形性能以及在體液環境中過快的降解速率限制了其應用，成為了研究重點。總結了近年來在鎂合金血管支架應用方面的主要進展，主要結論包括以下幾個方面。

1）鎂合金微細管材加工主要包括材料改性（細化晶粒）以及加工工藝的優化。其中通過超大塑性變形的方法使鎂合金獲得超細晶組織，從而提高塑性以及力學性能得到了廣泛關注;通過擠壓和拉拔相結合的方法能夠成形出外徑3.0 mm，壁厚0.25 mm的微細管材，為鎂合金微細管的進一步精細加工提供了基礎。

2）鎂合金血管支架耐腐蝕性能的提高主要依靠合金元素的添加以及表面改性處理。在鎂合金血管支架表面涂覆可降解聚合物涂層的方法，不僅符合可降解的特點，還可以根據基底合金的不同調節覆蓋涂層的成分，控制腐蝕速率。

3）數值模擬尤其是有限元方法，作為一個簡便而高效的分析手段，可以用來模擬所設計的血管支架膨脹過程中的支架受力情況、管坯成形過程以及血管支架及其涂層的腐蝕行為等，提高鎂合金血管支架的設計及制造效率。

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