吉非替尼聯(lián)合全腦放療與替莫唑胺聯(lián)合全腦放療治療非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移的對(duì)比研究*

黃睿 張錫泉 楊小剛

（江西省人民醫(yī)院 南昌330006）

非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率非常高，有接近一半的患者在其疾病的某一階段會(huì)出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移。由于血腦屏障的存在，全身化療對(duì)于腦轉(zhuǎn)移病灶的作用非常有限，全腦放療是腦轉(zhuǎn)移傳統(tǒng)治療，也是到目前為止最基本的治療方法。替莫唑胺（TMZ）是一種新型咪唑四嗪類口服抗腫瘤藥物，鑒于其易透過血腦屏障進(jìn)入腦脊液，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)達(dá)到有效的藥物濃度，口服治療腦轉(zhuǎn)移瘤的有效率為0～20%，研究發(fā)現(xiàn)其他化療藥物與全腦照射聯(lián)合治療伴腦轉(zhuǎn)移瘤的有效率均沒有TMZ與全腦照射聯(lián)合高。目前有不少臨床研究報(bào)道單獨(dú)使用吉非替尼對(duì)于NSCLC腦部轉(zhuǎn)移病灶有效，吉非替尼與放療有協(xié)同作用。本研究目的在于對(duì)比研究吉非替尼聯(lián)合全腦放療與替莫唑胺聯(lián)合全腦放療治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移的療效及安全性。現(xiàn)報(bào)告如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取我科于2009年6月～2013年4月收治的非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移患者20例納入本研究，其中男13例，女7例；年齡45～73歲，平均58歲。入組標(biāo)準(zhǔn)：組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)確定的NSCLC；CT或MRI提示有腦部轉(zhuǎn)移；腦轉(zhuǎn)移病灶≥2個(gè)，或者僅為1個(gè)但不適合行外科手術(shù)或立體定向放射外科（SRS）治療；從未進(jìn)行過腦部放療；從未接受過抑制EGFR的靶向治療；KPS評(píng)分≥80分，肝腎功能無嚴(yán)重?fù)p害，血常規(guī)及心功能基本正常，且預(yù)計(jì)生存期＞3個(gè)月。隨機(jī)分為A組與B組各10例，兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P＞0.05，具有可比性。

1.2 研究方法 A組（10例）：同步使用吉非替尼聯(lián)合全腦放療，口服吉非替尼250 mg/d兩周+全腦放療30 Gy/10次；B組（10例）：同步使用替莫唑胺聯(lián)合全腦放療，替莫唑胺75 mg/（m2·d）（周一至周五，周末不服，放療前2 h口服）+全腦放療30 Gy/10次。全腦放療：3 Gy/次，5次/周，總劑量30 Gy/10次，采用6 MV光子線。同時(shí)根據(jù)血象變化及時(shí)給皮下注射G-CSF升白細(xì)胞治療。

1.3 療效評(píng)價(jià)

1.3.1 實(shí)體腫瘤客觀療效評(píng)定 依據(jù)頭顱強(qiáng)化CT或MRI檢查結(jié)果評(píng)估兩組患者在第2、4、6個(gè)療程末腫瘤客觀療效。采用WHO制定的實(shí)體腫瘤對(duì)化療敏感性的評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)：完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩(wěn)定（SD）、進(jìn)展（PD），以 CR＋PR 為治療有效。分別隨訪計(jì)算兩組6個(gè)月及9個(gè)月無進(jìn)展生存率，進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。

1.3.2 安全性評(píng)價(jià) 包括惡心、嘔吐、白細(xì)胞下降及所有不良事件、嚴(yán)重不良事件的記錄和評(píng)價(jià)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用統(tǒng)計(jì)軟件SPSS10.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，具體分析方法有t檢驗(yàn)，χ2檢驗(yàn)。P＜0.05示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組療效比較 A組總有效率為90%，B組總有效率為100%，P＞0.05，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；但A組完全緩解率為60%，B組為90%，P＜0.05，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表1。

表1 兩組療效比較 例（%）

2.2 兩組6個(gè)月及9個(gè)月無進(jìn)展生存存活率比較A組相對(duì)B組6個(gè)月及9個(gè)月無進(jìn)展生存存活率均更低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P＜0.05。見表2。

表2 兩組6個(gè)月及9個(gè)月無進(jìn)展生存存活率比較 例（%）

2.3 安全性評(píng)定 兩組均未發(fā)生與藥物相關(guān)的嚴(yán)重不良事件，說明兩組耐受性均較好。但B組惡心、嘔吐及白細(xì)胞下降較A組明顯增多，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，P＜0.05。見表 3。

表3 兩組惡心嘔吐及白細(xì)胞下降比較 例（%）

3 討論

NSCLC患者腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率非常高，有接近一半的患者在疾病的某一階段會(huì)出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移。腦轉(zhuǎn)移的危害很大，腦部轉(zhuǎn)移瘤所引起的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀會(huì)使患者的生活質(zhì)量下降。腦轉(zhuǎn)移的傳統(tǒng)治療方法有：全身化療：由于血腦屏障的存在，全身化療對(duì)于腦轉(zhuǎn)移病灶的作用非常有限；全腦放療：是腦轉(zhuǎn)移傳統(tǒng)治療，但NSCLC腦轉(zhuǎn)移的傳統(tǒng)療效一般，有效率有待提高。提高有效率的途徑包括：改變放療的劑量分割模式和/或總劑量，采用外科手術(shù)或者立體定向放射外科配合全腦放療；提高局部有效率的途徑有：SRS或手術(shù)治療，但NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者大多數(shù)表現(xiàn)為腦部多發(fā)病灶，因此可從中獲益病例不多。使用放療增敏劑或聯(lián)合應(yīng)用化療：目前已有不少采用不同藥物與放療聯(lián)合治療腦轉(zhuǎn)移的研究報(bào)道，但最終結(jié)果也不十分令人滿意。

替莫唑胺系一種新型咪唑四嗪類口服抗腫瘤藥物，作用于腫瘤細(xì)胞分裂的各個(gè)時(shí)期，它的細(xì)胞毒性源于其對(duì)腫瘤細(xì)胞堿基的強(qiáng)甲基化作用。鑒于其易透過血腦屏障進(jìn)入腦脊液，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)達(dá)到有效的藥物濃度，因此對(duì)腦部腫瘤特別是腦膠質(zhì)瘤有較好的治療效果，口服治療腦轉(zhuǎn)移瘤的有效率為0～20%，研究發(fā)現(xiàn)其他化療藥物與全腦照射聯(lián)合治療伴腦轉(zhuǎn)移瘤的有效率沒有TMZ與全腦照射聯(lián)合高。吉非替尼可以治療腦轉(zhuǎn)移灶的推理：相比于傳統(tǒng)的化療藥物，吉非替尼具有更小的分子量和更強(qiáng)的細(xì)胞滲透性。動(dòng)物試驗(yàn)表明，用C14標(biāo)記的吉非替尼可以進(jìn)入小鼠的正常腦組織，吉非替尼通過口服給藥的方法對(duì)于腦部腫瘤的抑制和殺傷作用也在動(dòng)物試驗(yàn)中得到證實(shí)。目前有不少臨床研究報(bào)道單獨(dú)使用吉非替尼對(duì)于NSCLC腦部轉(zhuǎn)移病灶有效，吉非替尼與放療的協(xié)同作用，抑制EGFR功能就有可能增加放射治療的敏感性。分子靶向藥物與全腦放療同步使用的臨床研究：一項(xiàng)在中國(guó)人群中進(jìn)行的同步應(yīng)用吉非替尼和全腦放療治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的單臂Ⅱ期臨床研究顯示對(duì)腦部病灶的有效率高達(dá)81%[1]，腦轉(zhuǎn)移是否配合化療或者分子靶向藥物治療目前尚有爭(zhēng)議[2]。本研究對(duì)比研究了吉非替尼聯(lián)合全腦放療與替莫唑胺聯(lián)合全腦放療治療非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移的療效，發(fā)現(xiàn)兩組安全性均良好，兩組均對(duì)肺癌腦轉(zhuǎn)移有效。但替莫唑胺聯(lián)合全腦放療有更高的完全緩解率及更長(zhǎng)的無進(jìn)展生存時(shí)間，不良反應(yīng)雖然較吉非替尼大，但可耐受。治療非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移替莫唑胺聯(lián)合全腦放療比吉非替尼聯(lián)合全腦放療可能更有優(yōu)勢(shì)。將來我們將進(jìn)一步探索對(duì)病理類型與吸煙狀態(tài)分層研究，根據(jù)條件探索性檢測(cè)原發(fā)或顱外轉(zhuǎn)移病灶EGFR基因的拷貝數(shù)和突變狀態(tài)，確定病理類型與吸煙狀態(tài)及分子生物學(xué)指標(biāo)是否可以預(yù)測(cè)吉非替尼參與治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移病灶的有效性。

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