寡轉移前列腺癌的手術治療

楊俊 楊為民

前列腺癌(prostate cancer,PCa)是歐美發達國家男性常見的惡性腫瘤及致死原因[1]，常消耗大量的醫療資源，已成為西方社會的公共衛生問題，雖然我國仍屬于PCa低發國家，但近年來其發病率穩步增加[2-3]。隨著我國人口結構老齡化，預期PCa高危人群必將大幅增加。我國前列腺癌人群特征與歐美國家存在巨大差異。在前列腺特異性抗原(PSA)篩查普及多年的美國，其初診病人中臨床局限性病例約81%，遠處轉移病人僅占4%[4]；我國初診前列腺癌病人高達2/3人群處于遠處轉移階段，單純的局部根治性治療手段已無法適用于此類病人[3]，導致我國前列腺癌病人總體生存指標低于歐美國家。因此，如何對轉移性前列腺癌病人制定精準的綜合治療方案從而提高病人生存期，是臨床迫切的問題，尤其是對于腫瘤轉移負荷較輕的“寡轉移”前列腺癌病人行原發灶的完整切除或減瘤手術，是否能為病人獲益，是近年來的熱點問題。

一、寡轉移前列腺癌的概念

1995年，Hellman等[5]提出了腫瘤“寡轉移”的概念，他們認為，在腫瘤局限性階段和全身播散性轉移階段之間，存在一種中間狀態，此時腫瘤侵襲性較播散轉移狀態時弱，腫瘤轉移(metastasis)數目“少(oligo)”，因此稱之為寡轉移(oligometastases)。這一腫瘤轉移階段的中間狀態提出，是因為此時局部根治性治療手段可能仍有效，針對原發灶的治療可能能夠阻遏腫瘤向全身播散轉移狀態發展，從而改善此類病人腫瘤控制及總體生存[6-7]。

前列腺癌寡轉移的定義目前并未完全統一，同時由于新型診斷手段PSMA- Pet等的臨床應用推廣，使之前不易發現或明確的微小轉移灶能更易被發現，此類傳統影像手段無法發現的微小病灶是否與傳統意義的寡轉移病灶具有相同的生物學侵襲性仍不明確，因此，前列腺癌寡轉移的定義一直未完全取得共識,涉及的核心問題包括發現轉移病灶時間，診斷手段，轉移灶部位及個數等。Ardalan等[8]總結了寡轉移前列腺癌相關文獻及進行中的臨床研究，大多數研究以≤3、≤4或≤5處轉移灶作為寡轉移病灶數標準，但也有研究將寡轉移病灶數放寬至10處，而轉移病灶部位多以盆腔外淋巴結及骨組織為標準，也有部分研究未定義寡轉移病灶部位，上述總結可見由于不同研究者對腫瘤低瘤負荷的認知差異，目前研究中對前列腺癌寡轉移定義的差異極大。2017年國際晚期前列腺癌共識會議中，66%認為寡轉移病灶數應≤3，20%認為應≤5，也有14%專家將病灶數嚴格限制在最多2處[9]。Singh等[10]通過分析前列腺癌轉移灶數目與生存期的相關性發現，當轉移灶≤5處時，病人生存期與無轉移病人亞群生存期類似，且明顯優于>5處轉移灶病人。因此，臨床上多以最多5處轉移作為前列腺癌寡轉移標準。2020年初歐洲放療與腫瘤學會(ESTRO)聯合歐洲腫瘤研究與治療組織(EORTC)對腫瘤寡轉移定義細化，提出寡病灶(oligometastaese，初診時即明確為轉移性疾病，但轉移灶數量較少，腫瘤負荷低)，寡復發(初診無轉移灶，根治性治療后，在無治療的間隔期出現數量較少的轉移灶)，寡進展(在全身系統治療過程中出現影像學進展，但新增轉移病灶較少)，寡穩定(系統治療期間，寡轉移病灶保持穩定或部分緩解)[11]。

二、寡轉移前列腺癌手術治療的依據

對寡轉移惡性腫瘤原發灶行手術治療無法達到根治目的，但可降低機體腫瘤負荷，提高全身綜合治療敏感性，同時可能緩解局部癥狀，從而改善生活質量及生存期。此類針對原發灶的“減瘤”性手術在腎癌，卵巢癌，直腸癌等多種轉移性惡性腫瘤中廣泛應用[12-14]。相關臨床研究證實，結合綜合治療與原發灶減瘤手術，生存期明顯優于單純綜合治療。對前列腺癌轉移生物行為分析發現，前列腺器官原發灶是轉移灶來源之一，轉移細胞可通過循環以自種植方式返還原發灶，導致原發灶與轉移病灶均播散新的轉移灶；在寡轉移階段，轉移灶多來源于原發灶，轉移灶與原發灶為線性關系，腫瘤細胞克隆一致性高；而在播散轉移階段，出現“轉移之轉移”的分支轉移現象，腫瘤細胞克隆異質性高，侵襲性明顯[15-16]。因此，在寡轉移階段切除原發灶可能阻遏全身播散轉移的進程。對前列腺癌病人原發灶腫瘤細胞克隆亞群分析發現，接受去勢治療后切除的腫瘤組織中有多種癌基因高表達，最大程度切除上述去勢抵抗的癌組織，可能使后續內分泌治療有效性提高[17-18]。

三、寡轉移前列腺癌手術治療進展

膀胱出口梗阻或難治性持續血尿是晚期前列腺癌常見合并癥，對此類病人行經尿道前列腺切除術(transurethral resection of the prostate， TURP)是常見治療方法，可緩解局部癥狀。國內學者對146例轉移性激素敏感性前列腺癌(metastatic hormone sensitive prostate cancer， mHSPC)病人分析發現，經過中位15個月隨訪，39例接受TURP的病人較107例單純內分泌治療病人推遲了進展至去勢抵抗的時間。在腫瘤特異性生存及總體生存上也具有更優的趨勢，但差異無統計學意義[19]。

前列腺癌根治術(減瘤性手術)在寡轉移前列腺癌中的應用一直是具有爭議的熱點問題。早在2002年，SWOG8894研究在比較手術去勢聯合氟他胺抗雄與單純手術去勢治療轉移性前列腺癌時，意外發現既往接受過前列腺根治手術病人死亡風險顯著低于未行根治手術病人[20]，這一發現讓根治手術在轉移性前列腺癌中的治療意義備受關注。

在德國的一項回顧性分析中，研究者應用Munich腫瘤注冊庫分析了1998～2010年間確診為轉移性前列腺癌的1 538例病人數據，其中74例(4.8%)接受根治術病人總生存期顯著高于其他未接受根治術的1 464例病人[21]，但該研究局限性明顯，其數據庫缺乏病人轉移情況的詳細數據，接受手術病人可能為低轉移負荷病人，同時手術病人僅占比4.8%，可能屬于臨床篩選后身體狀況和預期壽命更優人群。

在類似的研究中，Culp等[22]通過SEER數據庫回顧分析了2004～2010年間8 185例M1a-c的前列腺癌病人臨床資料，其中245例(3%)接受根治術，其5年總生存率顯著高于單純綜合治療病人(67.4% VS 22.5%)；進一步分層分析發現，盡管M1b-c亞組病人生存數據差于M1a亞組，但各亞組內，接受根治術病人生存期均優于未接受手術病人。Antwi等[23]進一步應用SEER數據庫分析發現，通過多參數-傾向分析剔除隊列年齡、種族、腫瘤分級、PSA水平等混雜因素影響后，無論M1a-c各亞組，接受根治手術病人腫瘤特異性死亡率仍舊低于單純綜合治療病人。Fossati等[24]通過SEER數據庫分析了接受局部治療病人的優化選擇，發現預測腫瘤特異性死亡風險低于40%的病人，其接受局部治療獲益最大；而預測腫瘤特異性死亡風險大于50%病人，接受局部治療后其3年腫瘤特異性生存率與系統治療隊列無差異。

除上述數據庫回顧性分析外，Heidenreich等[25]首次報道回顧性病例對照研究探討根治手術對轉移性前列腺癌的意義，23例轉移性前列腺癌病人(最多3處骨轉移，無內臟及遠處淋巴轉移)接受6個月新輔助ADT治療且PSA降至1.0 ng/ml以下，然后行前列腺癌根治術。對照組38例病人臨床分期及病理特征與根治手術組病人類似，但該組僅26例(68%)對ADT治療有反應；經中位40個月以上隨訪(根治組中位隨訪40.6個月，對照組中位隨訪44.0個月)，接受根治手術病人至去勢抵抗中位時間顯著長于對照組(40個月VS 29個月)，中位腫瘤無進展時間也明顯延長(38.6個月 VS 26.5個月)，總生存及腫瘤特異性生存指標也更優，但本研究中對照組僅68%對ADT治療反應，因此結論存在明顯局限性。Steuber等[26]進一步首次開展前瞻性病例對照研究，卻并未發現接受根治手術病人在無去勢抵抗生存及總生存上優于對照組；僅發現接受根治術的隊列遠期局部并發癥發生率遠低于對照組(7% VS 35%)，研究者推測既往的回顧性分析可能存在病人選擇的偏移。

四、寡轉移前列腺癌根治手術安全性及功能恢復

對寡轉移前列腺癌病人行根治手術的安全性問題同樣受到關注。Heidenreich等[27]的單中心回顧性分析報告并發癥率39% (Clavien 1-3)，而在樣本更大的多中心研究中報告并發癥為21%。上述研究均未報告Clavien 4級并發癥或術后90天死亡事件。一項薈萃分析總結多項相關回顧性分析數據，寡轉移病人接受根治手術出現Clavien Ⅲa-Ⅲb的比率低于20%，病人轉移瘤灶負荷低，術前PSA低于4 ng/ml及術前新輔助內分泌治療均可降低嚴重并發癥幾率[28]。總體而言，寡轉移前列腺癌根治術安全性與局部進展期前列腺癌根治術類似。

由于寡轉移前列腺癌治療多注重腫瘤控制相關指標的評估，因此，此類病人接受根治手術后尿控及勃起功能恢復情況報道較少。Sooriakumaran等[29]報道106例轉移性前列腺癌病人根治術后90天尿控情況，64%病人尿控完好(每天0～1片尿不濕)，17%病人輕微尿失禁(每天1～2片尿不濕)，19%病人中-重度尿失禁(每天3片尿不濕)。由于此類病人根治術中多不行神經血管束保留，而術后多需長時間輔助內分泌治療，因此勃起功能康復會稍劣于高危前列腺癌接受根治術病人。

五、總結

寡轉移前列腺癌行原發灶手術治療，尤其是根治性(減瘤性)手術治療是安全可行的，對于病人泌尿系統局部癥狀緩解有明顯作用，但其腫瘤控制獲益并不明確，相關數據均來自于證據等級較低的回顧性分析，其病人選擇分層等存在明顯偏移，因此有專家提出，針對目前探討寡轉移前列腺癌根治術的現狀，即使看到某些研究結論的獲益但仍不能確信，此類手術不能僅以安全為治療標準，而必須以病人最終獲益為判斷標準[30]?？傊瑢τ诠艳D移前列腺癌病人行原發灶根治手術仍不是標準治療方案，術者需謹慎選擇病例，建議僅在相關前瞻性臨床觀察中適用。