血清膽紅素水平與急性腦出血關(guān)系的臨床研究

西安市中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科（西安710003） 張元曉 李 斌 顧乃兵 張 琳

腦卒中根據(jù)腦的病理變化可區(qū)分為缺血性腦卒中以及出血性腦卒中。出血性腦卒中占卒中病例的20%～30%，其中又包括腦出血以及蛛網(wǎng)膜下腔出血。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了許多腦血管病的危險因素［1］，包括：年齡、高血脂、同型半胱氨酸、煙酒嗜好、高血壓病史、糖尿病史、冠心病史、超敏C反應(yīng)蛋白等。本研究收集急性腦出血患者的血清膽紅素數(shù)據(jù)，分析其濃度變化與急性腦出血發(fā)生的關(guān)系，探討其在急性腦出血發(fā)生和發(fā)展的過程中所起的作用。

對象與方法

1 對 象 共收集2008年1月至2011年3月在西安市中心醫(yī)院住院的急性腦出血患者99例，男46例，女53例，平均62．87±13．57歲，其總膽紅素水平18．39±9．79umol／l；直接膽紅素水平 4．18±2．27umol／L；間接膽紅素水平13．76±7．33umol／L。另選擇同期住院或在我院門診體檢的無腦血管病，無高血壓、冠心病及糖尿病，排除患有肝腎疾患、血液病、腫瘤等疾病史者，排除外傷、中毒、感染等導(dǎo)致的神經(jīng)系統(tǒng)異常的非腦卒中患者80例，男37例，女43例，平均年齡60．16±9．59歲。兩組一般情況無顯著差異（P＞0．05），具有可比性。

2 方 法 所有病例均于入院后第2天清晨7時采集空腹靜脈血5ml在行生化檢測血清總膽紅素、直接膽紅素、間接膽紅素及總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白（LDL－C）、高密度脂蛋白（HDLC）、空腹血糖濃度（FBS）。同時記錄患者入院時性別、年齡、發(fā)病時間、既往一般病史，包括高血壓病史、糖尿病病史、冠心病病史、房顫病史、既往腦血管病史以及吸煙史。

3 統(tǒng)計學(xué)分析 采用SPSS13．0統(tǒng)計軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)處理，計量資料以±s表示，組間比較采用t檢驗；性別及年齡構(gòu)成比采用四格表χ2檢驗。血清膽紅素濃度與TG、TC、HDL－C、LDL－C的相關(guān)性使用以血清直接膽紅素濃度作為因變量的多元線性回歸模型。P＜0．05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

1 兩組血清膽紅素濃度比較 急性腦出血患者血清膽紅素水平顯著高于對照組（P＜0．05），見附表。

附表 急性腦出血組與對照組血清膽紅素濃度的比較（±s，μmol／L）

附表 急性腦出血組與對照組血清膽紅素濃度的比較（±s，μmol／L）

注：＊表示與對照組比較P＜0．05

別 總膽紅素 直接膽紅素 間接膽紅素腦出血組 18．39±9．79＊ 4．18±2．27＊ 13．76±7．33組＊對照組13．76±4．74 2．84±1．19 10．90±3．88

2 急性腦出血患者男女性別之間膽紅素比較急性腦出血患者男性46例，占總?cè)藬?shù)的46．46%。女性53例，占總?cè)藬?shù)的53．54%。男女性別之間總膽紅素有差異：男性高于女性（P＜0．05）；直接膽紅素、間接膽紅素性別之間無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0．05）。

3 急性腦出血患者不同出血量之間膽紅素比較急性腦出血患者按出血量大小分為＜30ml組、30～60ml組、＞60ml組。＜30ml組74例占總?cè)藬?shù)74．75%；30～60ml組15例占總?cè)藬?shù)15．15%；＞60ml組10例，占總?cè)藬?shù)10．10%。以腦出血量為因變量行多元回歸分析：腦出血與年齡、HDL、FBG呈正性相關(guān)（P＜0．05），與膽紅素、TG、TC、LDL之間無相關(guān)性（P＞0．05）。

4 急性腦出血患者不同血糖、血脂患者膽紅素之間比較 急性腦出血患者空腹血糖增高者73例，占總?cè)藬?shù)的73．74%。甘油三酯增高者41例，占總?cè)藬?shù)的41．41%；膽固醇增高者21例，占總?cè)藬?shù)的21．21%；高密度脂蛋白降低者5例，占總?cè)藬?shù)的5．05%；低密度脂蛋白增高者8例，占總?cè)藬?shù)的8．08%。總膽紅素、直接膽紅素、間接膽紅素與血脂、血糖之間經(jīng)多元線性回歸分析無相關(guān)性（P＞0．05）。

討 論

腦出血后大量的紅細(xì)胞釋放入腦實質(zhì)內(nèi)，遭到破壞后釋放出血紅蛋白，血紅蛋白很快代謝轉(zhuǎn)化為膽紅素。血清游離膽紅素可透過血腦屏障，尤其是當(dāng)機體處于缺氧、血腦屏障受到破壞或者酸中毒后更易通過。研究顯示99例急性腦出血患者的膽紅素水平顯著高于對照組，且男女性別之間總膽紅素有差異：男性高于女性；直接膽紅素、間接膽紅素性別之間無統(tǒng)計學(xué)差異。這與Dohi等［1］研究分析得出腦出血以及蛛網(wǎng)膜下腔出血患者早期血清BIL顯著增高結(jié)論相一致。實驗研究顯示［2，3］BIL是人體血清內(nèi)抗氧化作用最主要的組成成分。Dudnik等認(rèn)為膽紅素是極其有效的過氧化物自由基清除劑，其可使細(xì)胞膜脂質(zhì)能免受自由基氧化損害，并且提出了在不同的生理、病理狀態(tài)下，血清膽紅素水平增高可被認(rèn)做為機體的一種保護(hù)性反應(yīng)［4］。綜上所述，我們認(rèn)為急性腦出血患者血清膽紅素水平的升高為機體的一種急性對抗氧化應(yīng)激過程的反應(yīng)，這種急性反應(yīng)可能對機體產(chǎn)生氧化保護(hù)功能，但其具體的氧化保護(hù)作用以及機制尚待于以后進(jìn)一步的研究。

膽紅素的增高提示急性腦出血發(fā)生后氧化應(yīng)激反應(yīng)之存在，魏瑞理等還總結(jié)發(fā)現(xiàn)，腦出血患者血清膽紅素水平在腦出血后大約3d左右達(dá)至高峰，1周左右恢復(fù)至正常濃度水平，更進(jìn)一步地提示了腦出血后血清膽紅素水平的升高為機體對腦出血作出的一種急性應(yīng)激反應(yīng)，隨著病程的延長，膽紅素可逐漸恢復(fù)至正常水平。綜上所述，機體內(nèi)血清膽紅素水平的增高可以被作為檢測急性腦出血的一項有用的氧化應(yīng)激指標(biāo)。

腦出血后機體內(nèi)膽紅素水平的升高是否為腦出血后致腦實質(zhì)內(nèi)大量的紅細(xì)胞破壞釋放膽紅素的結(jié)局？有研究指出［5］，紅細(xì)胞的溶解破壞以及紅細(xì)胞內(nèi)容物的清除是緩慢進(jìn)行的，一般在腦出血后數(shù)天至數(shù)周以內(nèi)，腦出血48h以后紅細(xì)胞才開始釋放血紅蛋白，而紅細(xì)胞的雙面凹盤結(jié)構(gòu)大約可維持5～10d。而我們收集的數(shù)據(jù)顯示，急性腦卒中最早在發(fā)病后2h至24h內(nèi)化驗?zāi)懠t素水平已顯著升高，可見腦出血后膽紅素升高可能為機體內(nèi)氧化應(yīng)激所致，而非腦實質(zhì)內(nèi)大量的紅細(xì)胞破壞釋放膽紅素的結(jié)局。

腦出血患者99例按出血量大小分為＜30ml、30～60ml和＞60ml3組。＜30ml組74例占總?cè)藬?shù)74．75%；30～60ml組15例，占總?cè)藬?shù)15．15%；＞60ml組10例，占總?cè)藬?shù)10．10%。以出血量為因變量行多元回歸分析結(jié)果顯示：腦出血量與膽紅素水平（包括總膽紅素、間接膽紅素以及直接膽紅素）之間無相關(guān)性。腦出血后血清膽紅素水平增高，但是膽紅素水平并沒有隨著出血量增加和病情的加重而增加。

膽紅素對神經(jīng)系統(tǒng)影響至今仍存在許多不明之處，尤其是腦血管疾病之后。研究表明BIL對神經(jīng)系統(tǒng)具有毒性作用，可能是導(dǎo)致出血后腦組織水腫的因素之一，腦出血后腦水腫可使顱內(nèi)壓增高，嚴(yán)重可導(dǎo)致腦疝形成，是影響腦出血病死率及功能恢復(fù)的主要因素。腦水腫約在急性顱內(nèi)出血48h達(dá)到高峰期，維持3～5d后逐漸消退，腦水腫期可持續(xù)2～3周或更長。積極控制紅細(xì)胞溶解引起的血腦屏障破壞及腦水腫的發(fā)生是腦出血急性期治療的重要環(huán)節(jié)，對腦出血患者預(yù)后有重大影響，減輕腦水腫將有可能有效改善腦出血患者的預(yù)后。

綜上所述，急性腦出血患者膽紅素水平的升高可能有利于腦卒中后機體清除氧自由基以及降低血脂，膽紅素反應(yīng)性增高對腦組織是一種保護(hù)性反應(yīng)，進(jìn)一步的驗證有待于今后進(jìn)行大樣本的前瞻性研究探討。

［1］ Llesuy SF，Tomaro ML．Heme oxygenase and oxidative stress．Evidence of Involvement of bilirubin as physidogical protector against oxidative damage［J］．Biochim Biophys Acta，1994，1223（1）：9－14．

［2］ Dudnik LB，Khrapova NG．Characterization of bilirubin inhibitory properties in free radical oxidation reactions［J］．Membr Cell Biol，1998，12（2）：233－240．

［3］ 魏瑞理，鄭錦志．腦出血患者早期血清膽紅素變化的臨床意義［J］．實用醫(yī)學(xué)雜志，2005，21（15）：1688－1689．

［4］ Wagner KR，Dwyer BE．Hematoma removal，heme，and hemeoxygenase following hemorrhagic stroke［J］．Ann N Y Acad Sci，2004，1012：237－251．

［5］ Macdonald RL，Weir BK．A review of hemoglobin and the pathogenesis of cerebral Vasospasm［J］．Stroke，1991，22（8）：971－982．