有機硅消泡劑在醫藥工業中的應用

黃振宏，陳子達

（廣州標美藥用輔料有限公司，廣東廣州 510620）

0 引言

性能優良的醫藥原輔料被廣泛應用在藥物的研究和生產中，給醫藥工業帶來勃勃生機，提高了藥品的質量，促進了醫療診查的進步。有機硅原輔料具有獨特的物化性能、優異的生物相容性及生理惰性，已逐步應用于我國醫藥工業的各個領域，如有機硅高分子、二甲（基）硅油、聚醚改性硅油、西甲硅油等在藥物制劑配方組成及生產、醫療檢驗等領域作為潤滑、乳化、消泡、賦形劑等功能得到廣泛應用。

有機硅消泡劑具有較低表面張力、生理惰性和優異的消泡抑泡性能，是醫藥工業用作消泡功效的原輔料。早在20 世紀70 年代，我國晨光化工研究院聯合重慶制藥七廠等單位，已研制出肺水腫治有機硅消泡劑，批量使用于高原地區肺水腫治療，效果顯著［1］。近年來，有機硅消泡劑已在肺水腫氣霧劑、胃腸道藥物、胃腸道檢查及潤滑、抗生素發酵生產等領域得到廣泛應用，我國目前正在推動藥用輔料創新應用，也進一步帶動了有機硅消泡劑的研究與應用拓展。1 有機硅消泡劑特性及安全評價

有機硅消泡劑主要包括二甲（基）硅油、西甲硅油、聚醚硅油等，典型品種是西甲硅油及其乳液。西甲硅油是國際醫藥領域主要認可的消泡劑，美、英藥典均有收載，英文名稱是Simethicone或Simeticone，作為藥用輔料類別中的消泡劑或抗酸劑，應用于胃腸道藥物配方。西甲硅油主要由二甲硅油與少量二氧化硅復合而成，結構式如圖1 所示。CAS 號8050-81-5，它具有比二甲硅油更顯著的消泡/抑泡性能，在藥物制劑或制劑工藝中用于消泡劑、片劑稀釋劑和防水劑，作為原輔料用于消泡，使用量為10～50ppm 即有顯著效果。西甲硅油在我國藥典仍未收載。

圖1 西甲硅油（Simeithicone）結構式

有機硅消泡劑西甲硅油具有良好的藥用安全性，作為賦形劑使用于食品、口服以及局部用藥制劑中，被認為是相對無毒，無刺激性，已在國外廣泛應用于胃腸道藥物配方當中，口服給藥后，不被吸收，經過腸道轉運后又以原藥排出，安全而有效。在治療上，用作抗胃腸脹氣藥其口服劑量為125～250mg，一天3 次或4 次；20～40mg 劑量可用來緩解嬰兒腹痛；LD50（狗，IV）為0.9g/kg［2］。

2 有機硅消泡劑消泡機理

消泡劑的作用機理普遍認為是低表面張力的消泡劑進入了雙份子定向氣泡膜的局部，破壞了定向氣泡膜的力學平衡，而導致破泡（或抑泡）。或者說消泡過程分為3 步，首先是低表面張力的消泡劑粒子滲入氣泡液膜內；其次是消泡劑膜進一步向氣泡液膜擴展并變薄；最后消泡劑膜被拉破，導致氣泡破裂，過程如圖2 所示［3］。

圖2 消泡作用過程

因此，適合作消泡劑的材料應兼備3 個條件：（1）不溶于氣泡液；（2）表面張力比氣泡液低；（3）能在氣泡液中迅速分散。二甲硅油（聚二甲基硅氧烷）的表面張力為20～21mN/m，比水（表面張力76mN/m）和一般起泡液的表面張力低得多，而且不溶于水，所以二甲硅油可作為消泡劑實際應用，中國藥典2010年版分別收載了二甲硅油原料藥和藥用輔料標準，均作為消泡沫藥/消泡劑用途。如前所述，由于二甲硅油在起泡液中分散性小，其實際消泡效果較差，因此需要往二甲硅油加入微粒及制成乳液，最大限度提高其分散性，從而提高消泡效率。西甲硅油是二甲硅油和少量二氧化硅微粒的復合物，西甲硅油中的二氧化硅精細微粒能均勻分布在二甲硅油分子表面，極大地增強了二甲硅油在發泡體系的分散性，使二甲硅油得以迅速進入氣泡液進行消泡。研究指出西甲硅油（及其乳液）在具體應用及試驗的消泡效果比二甲硅油（及其乳液）增強了10 倍［4］，近年來已出現較多的西甲硅油消泡劑在醫藥領域的應用報道。

3 有機硅消泡劑在醫藥工業的應用

3.1 胃腸道消脹藥物

西甲硅油Simethicone 及其乳劑在國外制藥工業早已得到廣泛使用，主要用作口服抗泡劑、抗酸劑、胃腸道消脹藥物組份等，適用于各類人群。西甲硅油上市商品名包括：柏西（艾普米森），Infacol 新生嬰兒西甲硅油滴露，Anti-Gas，Phazyme，Kascoal，Gasnone 等，含普通片劑、咀嚼片、膠囊劑、液體劑型等。含西甲硅油組份的胃腸藥物如美國Mylanta（胃能達），含200mg 氫氧化鋁、200mg 的氫氧化鎂以及20mg 的西甲硅油（Simethicone），其中西甲硅油用作抗酸劑；法國優德制藥的樂健素膠囊（Meteospasmyl Capsules），主要成分是枸櫞酸阿爾維林（60mg）和西甲硅油（300mg），治療腸道功能紊亂所引起的臨床癥狀，西甲硅油起保護膜和消除脹氣作用。

我國20 世紀90 年代以前主要是采用二甲硅油作為消泡組份進行藥物質量及臨床研究，近年來，西甲硅油以其顯著的消泡性能，已代替了二甲硅油在治療腸易激綜合癥、功能性消化不良、術后腹痛腹脹、嬰幼兒脹氣等各種胃腸道疾病得到應用。王蘭周［5］發明了一種以明膠、甘油為基質的西甲硅油滴丸及制備方法，其消泡效果達到于進口西甲硅油乳劑（柏西）同等能力，用于治療因氣體在腹部聚集引起的胃腸道不適，制備工藝簡單，適合工業化生產；黎海亮等［6］給原發性肝細胞癌TACE術后腹脹患者83 例服用西甲硅油乳劑，24h 有效率83.1%，48h 有效率91.6%，總有效率大大高于口服西沙比利的病例對照組，認為西甲硅油乳劑治療原發性肝癌TACE 術后腹脹的療效顯著；季曉亮等［7］給功能性腹脹患者（30 例）口服依托必利及西甲硅油連續4 周后，能有效緩解腸氣、腹脹和腹圍增大；李志雄等［8］用西甲硅油和β-七葉皂苷鈉治療腹部術后早期炎性腸梗阻（EPISBO）患者，在采取胃腸減壓、生長抑素、糖皮質激素治療等基礎上，觀察組（20 例）經胃管注入西甲硅油和靜脈注射β-七葉皂苷鈉，7d 療程后，腹脹痛緩解時間、腸鳴音出現時間、肝門排氣時間和治愈時間比對照組明顯縮短，證明西甲硅油聯合β-七葉皂苷鈉治療EPISBO 有明顯輔助療效；鐘偉蘭等［9］給予剖宮產術后患者服用西甲硅油聯合平胃散，能較快促進肛門排氣，減輕腹脹腹痛，緩解惡心嘔吐癥狀，促進患者術后胃腸功能恢復。

3.2 胃腸道檢查診斷

3.2.1 膠囊內鏡檢查

膠囊內鏡廣泛應用于成人小腸疾病檢查，但腸道清潔度欠佳會影響診斷質量，這時需要在檢查前給患者服用聚乙二醇電解質散進行腸道準備來提高膠囊內鏡圖像的清晰度。腸道準備常規口服聚二乙醇散需量達2～4L，這加重了患者惡心、腹脹、對檢查不耐受等情況，腸道內氣泡亦可能遮蓋病灶。添加少量消泡劑西甲硅油可減低口服液使用量，消除腸腔內氣泡，減少患者不適，從而提高膠囊圖像質量和診斷率。例如給受檢查患者口服1L 復方聚乙二醇電解質聯合200mg 西甲硅油即可實現良好的腸道準備質量：有效減少腸腔氣泡，提高內鏡圖像質量，減少患者不適程度，適合臨床推廣［10］；劉敏芝等［11］在檢查前2d 給受檢者口服西甲硅油乳劑，3 次/d，5ml/次，獲得了更好的腸道祛泡效果；唐承薇等人［12］采用西甲硅油、天然芒硝混合物等原料，制備一種用于腸鏡檢查或術前腸道準備的洗腸制劑，具有有效減少泡沫、改善腸道動力、提高患者接受度的功效。目前國內外已有較多關于西甲硅油聯合聚乙二醇電解質散進行腸道準備的報道［13-15］，效果均證明良好。

3.2.2 胃鏡/腸鏡檢查

近十幾年來，有機硅消泡劑廣泛應用于消化道內窺鏡檢查，取得了顯著成效。前幾年國內多用有機硅消泡劑二甲硅油配合與相關藥劑配合用于胃鏡/腸鏡檢查，如陳騰等［16］采用鹽酸丁卡因、二甲硅油、羧甲基纖維素鈉等原料，制成胃鏡檢查用局麻除泡劑配方，臨床應用256 例胃鏡檢查，胃內無泡沫性粘液，視野清晰，無不良反應；張小明等［17］采用鹽酸達克羅寧、二甲硅油為主要成分制備胃舒劑，給100 例患者服用進行胃鏡檢查，無不適感97%、一次插管成功97%，縮短了檢查時間，觀察效果良好。

西甲硅油作為新一代消泡劑，能有效提高胃/腸鏡檢驗清晰度，口服不被機體吸收，不與胃腸內容物發生化學反應，檢查后通過腸道蠕動排出體外，安全性高，消泡效果比二甲硅油好，近年來已成為胃/腸鏡檢查的應用熱點：賴艷新等［18］認為西甲硅油在提高胃鏡視野清晰度、縮短檢查時間方面具有顯著臨床優勢，在檢查前10～20min 服用較高濃度（40%）的西甲硅油乳劑稀釋液20ml 同時輔助精細護理，檢查效果顯著；孔雪巖等［19］在無痛結腸鏡檢查術前給受檢者給予西甲硅油乳劑30ml加溫水500ml 口服，達到良好腸內祛泡效果、預防術后腹脹作用。劉艷萍等［20］給予51 例患者飲用500ml 純凈水+5ml 西甲硅油乳劑（含西甲硅油200mg）混合液后進行膽總管結石超聲診斷檢查，檢查評估認為西甲硅油-水混合液方法簡便，能有效消除胃腔和腸道氣體，明顯增加可視性，提高膽總管結石的超聲診斷率。

3.3 抗生素發酵生產

在利用微生物生產抗生素、維生素等藥品中，經常會遇到泡沫的煩惱，特別是利用空氣來攪拌物料的發酵過程中，會有大量氣泡產生，易導致液泛跑料，不得不降低裝罐系數，降低或中停通氣攪拌，使發酵效率和產能受影響。加入少量有機硅消泡劑，可替代大量食用油，有效消除泡沫，從而提高產能和發酵單位。如藥廠合成強的松時，在3m3發酵罐中，加入硅油乳液消泡劑，收率提高25%，強的松產量提高100%；孟凡鈞［21］研制出一種抗生素生產專用有機硅消泡劑：將甲基硅氧基硅油和羥基硅油按比例復配，經分散劑乳化后制得的復合硅油消泡劑適用于青霉素發酵生產，消泡性能和穩定性好；王義等［22］以玉米油、有機硅消泡劑、冷榨黃豆餅粉等原料優化培養基配方，提高了采用側耳菌發酵生產截短側耳素的產量和質量。

3.4 中藥提取

中藥材提取生產是我國醫藥工業發展的新興產業，中藥提取物可廣泛應用于天然藥物制劑、保健食品、營養補充劑等領域，預計到2015 年，提取物全球市場規模達到2500 億美元以上，我國市場規模達到5000 億元人民幣［23］，因此，我國中藥提取市場很大。中藥材在攪拌、提取、濃縮蒸餾等制備過程中，由于皂苷、粘液質和蛋白質的存在，會產生大量的泡沫，占據設備大量空間，影響生產，甚至產生“暴沸”現象，使藥料外溢，生產效率低，增加操作安全風險等。例如一些中藥如王不留行、黃柏、車前子、牛膝、白頭翁、人參、桔梗、柴胡、遠志、甘草、絞股藍等在提取濃縮過程中會產生大量泡沫而使生產難以控制，因此，在中藥提取工藝中添加消泡劑是一種重要方法。

李嘉瀅等［24］初步探索了消泡劑在酸棗仁皂苷濃縮過程的應用：選取有機硅消泡劑（硅油乳液）、食品消泡劑、豆制品消泡劑等多種消泡劑，采取濃縮時間比較法和最大泡壓法評價消泡性能，測試結果認為消泡劑不僅可減少酸棗仁皂苷濃縮時間，而且對酸棗仁皂苷的含量無影響；筆者所在公司與廣州漢方現代中藥研究開發公司開展了西甲硅油在“腎石通”中藥制劑生產工藝應用試驗項目：腎石通制劑投料處方含有牛膝等含皂苷豐富的藥材，在生產過程中經高速離心、減壓雙效濃縮時會產生大量泡沫，導致藥液跑料損失，研究組在進行雙效濃縮藥液時，按每1000kg 藥液加入100～300ml 西甲硅油樣品（廣州標美藥用輔料有限公司提供），可以快速消除泡沫，使雙效濃縮過程正常、連續進行，極大提高了效率，降低了生產成本。西甲硅油比植物油（如豆油）具備更低表面張力，比植物油和普通二甲硅油更迅速降低藥液液膜的表面張力，獲得優異破泡消泡效果，而且用量極少，對中藥提取物性能質量無影響，可有效解決中藥提取的泡沫問題。

筆者所在團隊選取了多種中藥提取物制成發泡液，考察了西甲硅油及乳液與（大）豆油消泡效果與抑泡效果對比（見表1）。

表1 西甲硅油及乳液與（大）豆油消泡效果與抑泡效果對比

可見，有機硅消泡劑（西甲硅油及乳液）消泡/抑泡性能明顯優于植物油（大豆油），而且有機硅消泡劑本身用量少，適合于中藥提取行業應用與推廣。

3.5 中藥制劑和檢驗方面的其他應用

有機硅消泡劑應用于中藥泡騰片配方。中藥泡騰片是近年來新出現的一類中藥片劑，其藥物起效迅速，生物利用度高，攜帶方便而受到市場喜愛，泡騰片的研制除主藥和泡騰賦形劑外，還含有其他賦形劑如制粒劑、潤滑劑、消泡劑等。很多中藥組份含有蛋白質、皂苷等成分，當泡騰體系遇水在迅速崩解、顆粒碰撞、攪拌等過程中，容易混合空氣，在水面-空氣界面形成大量氣泡，容易使藥液溢出，不美觀，影響口感。因此，西甲硅油作為消泡劑，可關注在柴胡、黃連、人參等中藥泡騰片劑配方中的應用研究。

有機硅消泡劑可用于中藥微生物檢驗：在藥品微生物檢驗中，需要先制備藥品供試液，在研磨中藥制劑時，特別是勻漿儀高速研磨過程中會產生大量細密泡沫，不易消失，造成檢測時間大大延遲，甚至造成取樣量不準，實驗結果不可靠。在研磨之前或研磨之后的供試液中加入適量有機硅消泡劑（西甲硅油），可以減少或迅速去除泡沫，提高檢測效率與質量［25］。

4 結語

有機硅消泡劑在我國醫藥領域應用中并未有清晰的類別限定，例如二甲硅油，在中國藥典2010 年版既可作為化學原料藥消泡沫藥，亦可作為藥用輔料消泡劑所收載，甚至二甲硅油的藥用輔料標準比原料藥標準要求更嚴。有機硅材料作為消泡劑，西甲硅油是二甲硅油與二氧化硅經過化學反應的復合物，使用穩定安全，消泡效果比二甲硅油或二甲硅油片更好，但目前我國西甲硅油并未有國家藥品及藥用輔料注冊批文號，所以無國產產品上市。筆者認為在當前國家收緊原研新藥（包括原料藥）注冊審批管理和推動建立藥用輔料備案管理（DMF）制度的環境下，應繼續加大對以西甲硅油為代表的有機硅消泡劑在中藥提取產業、胃腸藥物給藥系統等醫藥制藥領域的應用研究，推動促進有機硅消泡劑進入中國藥典2015 版藥用輔料標準，使有機硅消泡劑更好、更快地為我國醫藥藥品制劑、醫療診斷和制藥工業的改良與質量提升服務，為我國醫藥健康事業的發展做出貢獻。

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