重口味研究 糞菌移植

曹玲

2012年，萬分沮喪的張先生從北京來到南京，找到南京醫科大學第二附屬醫院消化醫學中心副主任張發明醫生，把希望寄托在他身上。

2006年，27歲的張先生得了潰瘍性結腸炎，他的生活一度停滯，最嚴重的時候每天有膿血便20次—30次，只有激素類藥物強的松有效，但副作用明顯。這個身高1.81米的小伙子體重一度跌到90斤。有一天他在一個腸炎病友交流的QQ群中，看到有人發消息說南醫大二附院的新療法對他的病有效，還上了南京當地的報紙。

這是他頭一次聽說“糞菌移植”這種療法，他在半信半疑中查閱了英文，又在YouTube上看到相關視頻，初步判斷這個療法應該比較科學。2012年底，他找到張醫生，用弟弟的糞便做了第一次糞菌移植。雖然隨后一直要服用抗炎藥物美沙拉嗪，但生活逐漸恢復正常。

18個月過去了，今年6月，因病情輕度復發他又找張發明醫生做了一次治療。張發明告訴他，以后即便不復發，也可以每隔一年做一次移植用以鞏固療效。

2012年，張發明剛剛開始在臨床上試用糞菌移植療法，張先生成了第一批幸運兒。在不經意間，他趕上了一種國際新療法的頭班車。

“糞菌移植就是把健康人大便中的細菌移植給患者。”張發明說。一個正常成人體內的腸道菌群數量可達1000種以上，如此龐大的細菌群體駐扎在腸道內，構成了一個極為復雜的集體，稱作腸道菌群。對于人體來說，維持腸道菌群處于正常的平衡之中，是保證機體健康的重要一環。“正常腸道內的菌群種類或是數量被打破時，人就會生病。我們從健康人糞便中提取微生物，讓其在患者的腸道內定居，重建患者體內的不良環境，從而恢復健康，這就是糞菌移植。”張發明介紹，如果問題單純是菌群失調引起的，多數人只需要一次移植就夠了，少數人要兩三次。

新療法興起

事情發生在2006年。據美國《科學》雜志報道，麥克斯·紐德珀在擔任荷蘭阿姆斯特丹學術醫學中心內科醫生之后不久，遇到了一個棘手的病例：一名81歲的女性因尿路感染引起的并發癥而入院治療。她有嚴重的褥瘡，且高燒不退、無法進食。在抗生素已經消滅了病人的結腸微生物種群后，一種名為艱難梭菌的機會性致病菌入侵了她的身體，引起了嚴重腹瀉和腸道炎癥。

艱難梭菌是一種臭名昭著的病原體，1977年被發現與濫用抗生素導致的腹瀉和偽膜性腸炎有關，僅在美國一年就能殺死1.4萬人。很多人都和這位老太太一樣，在大量使用抗生素后誘發了感染，有些病人會反復發作。

治療中，這名女性患者按照標準療法使用了幾個療程的萬古霉素，隨后細菌產生了抗藥性。紐德珀不甘眼睜睜地看著病人生命的流逝，他檢索醫學期刊數據庫尋找任何可以挽救病人生命的方法，當找到1958年美國科羅拉多大學丹佛分校內科醫生本·艾森曼發表的論文時，他知道自己該如何做了。

治療方案很簡單：他們對該病人進行結腸沖洗，希望借此能清除艱難梭菌，并用來自捐贈者的健康菌群替代。他們將她兒子的排泄物和鹽水混合，通過插在鼻子上的一個細塑料管，將混合物直接注入病人的十二指腸。

3天后病人就出院了。紐德珀決定在接下來的幾個月治療另外6名艱難梭菌患者。由于這種不尋常的治療會令人尷尬，他們都會等到同事們午飯休息時才開展工作。其中4名病人立刻痊愈，另外兩名患者在重新接受了另外一名“捐贈者”提供的大便之后也很快恢復了。很明顯，這些移植到患者體內的細菌重建了腸道正常的微生物環境，從而使患者得以康復。

紐德珀最開始沒有對這種技術給予太多的關注，當他治好了那7名患者之后，就到美國加州大學圣地亞哥分校做博士后去了，研究方向是血管與腸道內壁上的糖分子。2008年，他回到阿姆斯特丹，這時才把注意力重新放到腸道微生物與機體代謝之間的關系上。他將之前糞菌移植的治療結果進行了總結，寫成論文于2008年發表在荷蘭的一家醫學雜志上。

由于耐藥性問題日漸突出，艱難梭菌感染復發的病例也多了起來。2010年，《紐約時報》刊登了一篇由美國明尼蘇達大學醫學中心消化科醫生亞歷山大·克魯特斯撰寫的文章，介紹了糞菌移植成功治愈多名艱難梭菌嚴重感染病例的成果，文章影響很大，人們對這種療法的興趣日益增加。紐德珀意識到，應該讓社區醫生也了解并接受這種技術，為此他打算首先進行隨機對照臨床試驗，證明這種療法確實行之有效。

他們用臨床上治療艱難梭菌感染的經典療法——萬古霉素，或者萬古霉素輔以腸道灌洗的方法和糞菌移植療法進行了一次對比。糞菌移植組的16名患者的治愈率累計是93.8%，而其他兩組只有31%和23%。

2013年1月，他們在著名的《新英格蘭醫學雜志》上發表了文章，介紹了對糞菌移植療法開展隨機對照臨床試驗的相關工作。這篇文章將糞菌移植療法帶到了主流醫學平臺上，很多醫療單位紛紛跟進，紐德珀也成為媒體追逐的明星。同期，糞菌移植被寫入美國醫學指南，用于復發性艱難梭菌感染的治療。從此，它不再是一種偏方。

糞菌移植在中國

自1958年本·艾森曼的文章發表之后，醫療界也有類似案例的零星報道，但是幾十年間由于抗生素的發展，這種古老、原始的治療手段并不為人所重視。

“事實上，中國很早就有這樣的做法。”張發明說。據他考證，早在1700年前，東晉時期葛洪所編著的中國第一本急診醫學書《肘后方》中記載，“飲糞汁一升，即活”，用人糞治療食物中毒、腹瀉、發熱并瀕臨死亡的患者。“古人用大便入藥，那時只能口服，大便有一個好聽的名字叫作‘黃龍湯。”

“盡管那時候人們還不知道微生物、細菌這些概念，但已經運用含有大量活性物質的新鮮或發酵的糞水來治病。中國傳統醫學中此類應用并非罕見，但是因為人們對中醫療法缺乏科學認識，甚至不屑一顧，從而被輕視或忽略。”楊云生說。

據楊云生介紹，上世紀70年代，他所在的科室就成功地對一位患有偽膜腸炎的高齡病人進行過糞菌移植。當時病人腹瀉嚴重，那時候國內沒有益生菌，剛開始引入腸鏡，專家研究后打算用健康人的糞便進行治療。當時的消化內科、檢驗科和微生物科組成了一個小組，培養了若干健康兒童的糞便樣本，觀查其中微生物繁殖情況，選取了當時認為腸道菌群較為豐富、健康的兒童的糞便進行移植，最終病人得以康復。endprint

這種古老的治療方法在2012年才重新被中國人認識。那一年，張發明公派到美國約翰霍普金斯醫院學習消化內科和高級消化內鏡技術，當時約翰霍普金斯醫院決定開展糞菌移植技術，用于常規治療無效的疑難性腸道疾病，這引起了張發明的注意。“這是一種從思維、心理到美學都具有顛覆性的技術。”在查閱各種文獻后，他決定早日將該治療方案用于自己在中國的病人，在中國推廣該技術。

到目前為止，來自全國32個省、自治區、直轄市和美國、澳大利亞等國家160多位患者在南京醫科大學第二附屬醫院接受了糞菌移植治療。

風險和爭議

糞菌移植療法并非毫無風險。

“和其他療法一樣，糞菌移植存在出現并發癥、副作用的潛在風險，腹痛、發熱、感染并不少見，不過一般1天—3天自行緩解，患者基本耐受。”楊云生說。

為了降低各種風險，糞便捐贈有著非常嚴格的標準，“比獻血標準還要高”。據張發明介紹，除滿足獻血對傳染病的限制外，還必須滿足15項條件，比如至少近3個月—6個月內沒有發生腹瀉（急性腸炎），沒有使用過抗生素，沒有不良性生活嗜好，沒有胃腸道疾病、糖尿病、肥胖癥等。

在醫院之外，民間自助式的大便自助療法也在逐漸興起。有網站教授如何自己進行腸道灌洗，如何用攪拌機自己準備移植用的大便，如何用灌腸的方法或者是鼻飼管給自己移植其他人的大便等。

糞菌移植領域的亂象引起了美國食品藥品監督管理局（FDA）的關注，2013年5月，他們發布了一項公開聲明，認為人類糞便既然改變了患者腸道菌群的組成，就應視人類糞便為一種藥物，要求醫生采用這個方法前必須提出新藥研究使用申請。

對于FDA的做法，很多專家提出異議，他們認為FDA的做法阻礙了糞菌移植的運用和發展。

上海交通大學生命科學技術學院副院長趙立平認為，從他的研究經驗看，FDA的擔心是有道理的，把移植用的糞便按照藥物管理很有必要。

“目前研究僅僅是開始，還有很多未知數，業內人士對概念的理解有待統一，原理也不太清楚，比如移植的微生態是怎樣起作用的，究竟是哪些微生物起作用，捐獻者提供的微生態環境的穩定性如何，移植多少量合適等等……這些都是未知數，需要繼續研究。一個新技術和新方法的發展要有一個過程，需要時間慢慢探索。”楊云生說。他反復強調，一定要嚴格規范供體的選擇，把安全性放在第一位，這些問題需要加以規范。endprint