胸腺瘤相關移植物抗宿主樣病皮膚表現一例

劉澤虎 蔡永偉 王松 王媚 沈宏

胸腺瘤相關移植物抗宿主樣病皮膚表現一例

劉澤虎 蔡永偉 王松 王媚 沈宏

患者男,37歲,因全身皮膚紅斑丘疹癢1月余就診,皮損持續不退。既往有胸腺瘤術后病史,病理分期為B3型4期。5個月前出現重癥肌無力,患者有長期腹瀉病史。體檢:口腔黏膜可見白膜,面部及軀干四肢可見大小不等的鱗屑性紅斑,刮之可見層層鱗屑,薄膜和血露現象陰性,手掌和足部可見鱗屑性紅斑角化過度。組織病理:表皮銀屑病樣增生,角化不全,可見多個角化不良細胞,部分周圍圍繞淋巴細胞,血管周圍少量淋巴細胞浸潤。免疫組化:CD3陽性、CD4真皮陽性、CD8表皮陽性、CD20和CD68陰性、CD45RO陽性、CD30陰性。診斷:胸腺瘤相關移植物抗宿主樣病,重癥肌無力,黏膜念珠菌病。給予潑尼松及他克莫司治療后病情逐漸緩解。

胸腺瘤;移植物抗宿主病;皮膚表現;病理學

移植物抗宿主病(graft-versus-host disease，GVHD)是移植物中的淋巴細胞識別受者主要組織相容性抗原,進而分化、增殖,并對受者靶組織和器官進行免疫攻擊,致使受者出現單系統或多系統免疫損傷的臨床癥候群。GVHD多見于骨髓或造血干細胞移植,以及實體器官如小腸、肝移植,偶見于輸血后。GVHD樣病偶見于胸腺瘤[1],我們報道1例累及皮膚的胸腺瘤相關移植物抗宿主樣病。

一、病歷資料

患者男,37歲,因全身皮膚紅斑丘疹癢1月余入院。患者就診前1個月出現頸部皮損,逐漸泛發全身,無畏寒發熱,無關節痛等不適,部分皮損好轉,但仍有新發皮損,患病前5個月開始口服靈芝每天10片,2個月前復查胸腺瘤提示有轉移,自行加量為18片后4 d出現皮損,多次外院就診,給予仙特明、開瑞坦口服,外用艾洛松及益膚清等無好轉。既往史:2年前胸部CT體檢發現胸腺瘤,在上海某醫院手術切除,病理分期為B3型4期,術后給予25次放療，化療4次,方案為:帕洛瓊司,依托泊苷,順鉑,地塞米松針,甘露醇共3 d,每月1次。定期復查胸部CT,病情穩定。5個月前出現眼瞼下垂,在當地診斷重癥肌無力,給予潑尼松片每天30 mg,溴吡斯的明1片,每天3次,病情逐漸穩定,3個月前復查病情穩定,潑尼松逐漸減量,2個月前胸部CT復查提示胸膜結節轉移灶。患者感疲勞和胸悶,1個月前潑尼松逐漸加量到每天50 mg,半個月前神經科住院給予丙種球蛋白沖擊,硫唑嘌吟每天1片,溴吡斯的明1片,每天4次。否認肝炎結核等病史。患者2年前至今有長期腹瀉病史,每天4～5次,使用胃腸道動力藥物無效。體檢:生命體征穩定,口腔黏膜可見白膜,面部及軀干四肢可見大小不等的鱗屑性紅斑(圖1),刮之可見層層鱗屑,血露現象陰性,手掌和足部可見鱗屑性紅斑角化過度。

二、組織病理和實驗室檢查

1.組織病理:兩次不同部位(腰部和大腿)組織活檢:表皮輕度增生,角化不全,可見凋亡的角質形成細胞周圍淋巴細胞,血管周圍少量淋巴細胞浸潤(圖2)。免疫組化結果: CD3陽性,CD4真皮陽性,CD8表皮陽性,CD45RO陽性, CD20、CD68、CD30均陰性。

圖1 患者面部(1a)、軀干(1b)等處散在鱗屑性紅斑,部分融合成片

圖2 皮損組織病理 2a:表皮銀屑病樣增生,角化不全,可見凋亡的角質形成細胞,血管周圍少量淋巴細胞浸潤(HE×100);2b:可見凋亡的角質形成細胞周圍圍繞淋巴細胞(HE×400)

2.其他實驗室檢查:口腔黏膜真菌鏡檢可見假菌絲,培養為白念珠菌。患者抗乙酰膽堿受體陽性。白細胞、血小板、血紅蛋白均正常、免疫球蛋白A、G、M均正常,C反應蛋白正常,肝酶及其他生化均無明顯異常,血液皰疹、風疹、巨細胞及EB病毒陰性,糞便多次細菌及真菌培養均為陰性。

三、診斷與治療

根據臨床表現、組織病理和免疫組化并結合既往胸腺瘤病史,診斷為胸腺瘤相關移植物抗宿主樣病,胸腺瘤術后,重癥肌無力,黏膜念珠菌病。

治療經過:給予碳酸氫鈉漱口,皮損處外用曲安奈德樟腦乳膏及他克莫司軟膏,配合窄譜中波紫外線照射,繼續口服潑尼松每天50 mg,硫唑嘌吟每天1片,溴吡斯的明1片,每天4次,治療半個月后無明顯效果,但局部外用0.1%他克莫司軟膏處效果明顯,表現為紅斑減退、鱗屑消失。停用硫唑嘌吟,改為口服他克莫司3 mg/d,2個月后皮損顯著好轉,腹瀉也逐漸好轉,口服潑尼松逐漸減量,重癥肌無力病情穩定,目前潑尼松為隔日25 mg,軀干和四肢皮損基本消退,遺留色素沉著,手足部角化性皮損消退,肺部CT復查結節較前縮小,目前無復發,仍在隨訪中。

四、討論

GVHD多見于骨髓或造血干細胞移植[2-3],以及實體器官如小腸、肝移植,偶見于輸血后出現,急性期GVHD的病理表現主要為,少量血管周圍淋巴細胞浸潤,表皮全層可見角質形成細胞的凋亡其周圍可見2個以上淋巴細胞圍繞,稱為“衛星細胞壞死(淋巴細胞相關凋亡)”。如果胸腺瘤患者的病理符合GVHD表現,但臨床無骨髓或造血干細胞移植、實體器官或輸血時,此時,應考慮胸腺瘤相關GVHD樣病。本病需要與藥疹相鑒別,病理上如果有嗜酸性粒細胞通常提示藥疹。臨床上需要與銀屑病、玫瑰糠疹和毛發紅糠疹等鑒別,上述疾病病理上一般不會出現角質形成細胞凋亡的改變。胸腺瘤相關GVHD的發病機制與移植物抗宿主病類似。我們發現皮損表皮內浸潤的細胞主要為CD8陽性淋巴細胞,這與GVHD的表現相似[4],同時我們也檢測出抗乙酰膽堿受體的抗體。因此,Wadhera等[5]認為這類患者應該稱為胸腺瘤相關的多器官自身免疫病。

移植物抗宿主病的首選治療是糖皮質激素,相當于潑尼松1 mg·kg-1·d-1的劑量,如果控制不佳應加用免疫抑制劑,首選的鈣調磷酸酶抑制劑如他克莫司,環孢素等,也可以使用光化學療法等,我們的病例在胸腺瘤病情進展及重癥肌無力控制欠佳的情況下,給予中等劑量潑尼松(1 mg·kg-1·d-1)治療過程中仍然出現皮損,加用硫唑嘌吟控制重癥肌無力好轉,但皮損無改善,同時給予窄譜中波紫外線治療均無明顯療效,類似于糖皮質激素治療抵抗的GVHD,但是在外用0.1%他克莫司處皮損顯著好轉。他克莫司在糖皮質激素治療抵抗的GVHD中有效,是英國血液腫瘤學會和骨髓移植學會聯合工作組推薦的一線免疫調節劑[6],可用于預防和治療慢性GVHD。因此,我們根據英國GVHD治療指南[5],換用他克莫司口服病情逐漸緩解。根據患者典型的病理表現,合并胸腺瘤的病史及國外文獻復習,我們認為在胸腺瘤患者出現皮損、腹瀉及重癥肌無力,同時病理符合GVHD的患者可診斷為胸腺瘤相關移植物抗宿主樣病,經檢索中國期刊網和萬方等中文數據庫,本例屬國內首例報告。

[1]Kornacki S，Hansen FC，Lazenby A.Graft-versus-host-like colitis associated with malignant thymoma[J].Am J Surg Pathol，1995，19(2):224-228.

[2]劉萍，張建中.皮膚移植物抗宿主病[J].中華皮膚科雜志，2013，46(10):764-767.

[3]Hanafusa T，Azukizawa H，Kitaba S，et al.Diminished regulatory T cells in cutaneous lesions of thymoma-associated multi-organ autoimmunity:anewlydescribed paraneoplasticautoimmune disorder with fatal clinical course[J].Clin Exp Immunol，2011，166(2):164-170.

[4]Hausermann P，Walter RB，Halter J，et al.Cutaneous graft-versushost disease:a guide for the dermatologist[J].Dermatology，2008，216(4):287-304.

[5]Wadhera A，Maverakis E，Mitsiades N，et al.Thymoma-associated multiorgan autoimmunity:a graft-versus-host-like disease[J].J Am Acad Dermatol，2007，57(4):683-689.

[6]Dignan FL，Amrolia P，Clark A，et al.Diagnosis and management of chronic graft-versus-host disease[J].Brit J Haematol，2012，158 (1):46-61.

2014-01-06)

(本文編輯:吳曉初)

Thymoma-associtated graft-versus-host-like disease with skin involvement:a case report

Liu Zehu，
Cai Yongwei，Wang Song，Wang Mei，Shen Hong.Department of Dermatology，Third People′s Hospital of Hangzhou，Hangzhou 310009，China

Shen Hong，Email:shenhongsh@medmail.com.cn

A 37-year-old male patient presented with persistent generalized itching erythema and papules for more than 1 month.The patient had

surgical treatment for type B3 thymoma in stageⅣ.Five months prior to the presentation，he developed myasthenia gravis.He also complained of chronic diarrhea for two years.Physical examination revealed white patches in the oral mucosa as well as scaly erythema of varying size on the face，trunk and extremities.Lamellar scales could be seen after scratching，while removal of scales could not result in the appearance of bleeding points.There was scaly hyperkeratotic erythema of palms and soles.Histopathological examination revealed psoriasis-like epidermal hyperplasia and parakeratosis with multiple dyskeratocytes，and some of the dyskeratocytes were surrounded by lymphocytes.There was a perivascular infiltration with a small number of lymphocytes.Immunohistochemical study showed positive staining for CD3，CD4(dermis)，CD8(epidermis)and CD45RO，but negative staining for CD20，CD68 and CD30.The patient was diagnosed as thymoma-associated graftversus-host-like disease，myasthenia gravis and mucosal candidiasis.After treatment with tacrolimus and prednisone，the condition was gradually relieved.

Thymoma;Graft versus host disease;Skin manifestations;Pathology

10.3760/cma.j.issn.0412-4030.2014.10.015

310009杭州市第三人民醫院

沈宏,Email:shenhongsh@medmail.com.cn