638例次抗癲癇藥血清濃度監測結果及其與臨床療效關聯性分析

劉 俊，江 佳，汪魏平，徐文科，欒家杰（皖南醫學院弋磯山醫院藥劑科，安徽蕪湖 241001）

癲癇是一組由大腦神經元異常放電引起的短暫中樞神經系統功能失常的慢性腦部疾病，具有病因復雜、突然發生、反復發作的特點。我國約有600萬癲癇患者，年發病率為35/10萬[1]，以兒童及老人為好發人群。目前癲癇尚無法根治，控制癲癇發作的有效手段仍然為長期規律地服用抗癲癇藥物（AEDs）。但由于癲癇患者用藥周期長，藥物在體內藥動學過程存在明顯的個體差異，且AEDs治療窗窄毒性作用強，傳統的經驗用藥給臨床治療帶來很大的盲目性，使得藥物起效慢、中毒風險高。因此，對AEDs進行血清濃度監測，實施個體化給藥顯得尤為重要。據統計，通過對AEDs血清濃度監測和個體給藥方案調整，癲癇發作控制率可以從50%提高到80%[2]。目前，臨床常用AEDs包括丙戊酸鈉、卡馬西平、苯妥英鈉和苯巴比妥。本文對我院2007－2011年丙戊酸鈉、卡馬西平、苯妥英鈉和苯巴比妥血清濃度監測結果進行回顧性分析，為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 病例來源

我院2007－2011年門診及住院的癲癇患者實施AEDs血清濃度監測共計638例次，其中男性355例次（55.64%），女性283例次（44.36%）；患者年齡分布為6個月～88歲，其中＜3歲42例次，3～18歲284例次，19～59歲279例次，≥60歲33例次；應用苯巴比妥10例次，苯妥英鈉78例次，丙戊酸鈉461例次，卡馬西平89例次。

1.2 儀器與試劑

儀器：AxSYM全自動化學發光免疫分析儀（美國雅培公司）；80-2醫用離心機（上海手術器械廠）。試劑：AEDs質控液、試劑盒、定標液均為美國雅培公司生產。

1.3 血樣采集及測定

所有癲癇患者連續服用AEDs至血清濃度達到穩態（約5～6個半衰期），于再次給藥前清晨空腹采集靜脈血2 ml，以4000 r/min離心（離心半徑11.90 cm）5 min，吸取血清150 μl，采用熒光偏振免疫（FPIA）法測定血清藥物濃度，若懷疑患者藥物過量中毒應立即采血測定。按照AxSYM全自動化學發光免疫分析儀的操作規程進行血清濃度測定并設立平行質控對照，檢測范圍為0～4 μg/ml，靈敏度為0.2 μg/ml。

1.4 AEDs治療窗[1]

苯巴比妥治療需為15～40 μg/ml，苯妥英鈉為10～20 μg/ml，丙戊酸鈉為50～100 μg/ml，卡馬西平為4～12 μg/ml。

1.5 臨床療效評價[3]

所有患者在測定血清濃度當日進行療效評價，與用藥前癲癇發作次數比較，分為控制（癲癇發作減少100%）、顯效（發作減少50%～99%）和無效（發作減少＜50%或發作次數增加），以控制和顯效合并計算癲癇治療有效率。

1.6 統計學處理

采用SPSS 11.5統計學軟件對數據進行處理。計量資料近正態分布用±s表示，計數資料以百分比表示，采用χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 AEDs血清濃度監測結果的年齡與性別分布

638例次血清濃度監測中，359例次位于治療窗內，占總例次的56.27%，202例次（31.66%）低于治療窗，70例次（10.97%）高于治療窗，7例次（1.10%）未檢出血清濃度。18歲以下患者血清濃度位于治療窗內的比例較高，尤其是＜3歲年齡段人群血清濃度位于治療窗比例為66.67%，明顯高于其他年齡段人群；60歲以上老年人群血清濃度位于治療窗比例較低（48.48%），而低于治療窗的比例最高（45.45%），見表1。男性與女性患者血清濃度在各濃度范圍的比例差異無統計學意義，見表2。

表1 不同年齡患者AEDs血清濃度監測結果[例次（%%）]Tab 1 Results of serum concentration in patients with different ages[case（%%）]

表2 不同性別患者AEDs血清濃度監測結果[例次（%%）]Tab 2 Results of serum concentration in patients with different sex[cas（e%%）]

2.2 各AEDs血清濃度監測結果

苯巴比妥血清濃度為（17.81±9.31）μg/ml，丙戊酸鈉血清濃度為（62.68±28.75）μg/ml，卡馬西平血清濃度為（5.66±2.51）μg/ml，苯妥英鈉血清濃度為（11.65±2.41）μg/ml?？R西平血清濃度位于治療窗的比例為78.65%，明顯高于其他AEDs；苯妥英鈉血清濃度波動明顯，其位于治療窗的比例僅為23.08%，而低于治療窗和高于治療窗的比例卻較高，見表3。

2.3 AEDs血清濃度與臨床療效的關系

苯巴比妥、苯妥英鈉、丙戊酸鈉、卡馬西平治療癲癇有效率分別為60.00%、48.72%、70.28%、66.29%。其中苯妥英鈉、丙戊酸鈉、卡馬西平血清濃度位于治療窗內癲癇治療有效率分別為94.44%、90.57%、72.86%，明顯高于其他濃度范圍（χ2苯妥英鈉＝19.584，P苯妥英鈉＝0.000；χ2丙戊酸鈉＝122.782，P丙戊酸鈉＝0.000；χ2卡馬西平＝6.324，P卡馬西平＝0.012）；而苯巴比妥在各濃度范圍有效率差異無統計學意義（χ2＝3.403，P＝0.065），見表4。

2.4 AEDs聯合用藥血清濃度監測結果

表3 各AEDs血清濃度監測結果[例次（%%）]Tab 3 Results of serum concentration of various AEDs[case（%%）]

表4 AEDs血清濃度與臨床療效[例次（%%）]Tab 4 Serum concentration and clinical efficacies of AEDs[case（%%）]

AEDs聯合用藥53例次，其中丙戊酸鈉+卡馬西平有24例次，占聯合用藥例次的45.28%，苯妥英鈉+丙戊酸鈉有15例次，苯巴比妥+苯妥英鈉有6例次，苯妥英鈉+卡馬西平有3例次，苯巴比妥+丙戊酸鈉有3例次，苯妥英鈉+丙戊酸鈉+卡馬西平有1例次，苯巴比妥+苯妥英鈉+丙戊酸鈉+卡馬西平有1例次。AEDs血清濃度均不在治療窗內的有22例次，占聯合用藥例次的41.51%；至少1種藥物不在治療窗內的有19例次，占35.85%；僅12例次（22.64%）血清濃度均在治療窗內；2種藥物聯合使用時，血清濃度位于均治療窗內的有12例次（22.64%）；3種及以上藥物聯用時，僅有1種藥物的血清濃度位于治療窗內，見表5。

表5 聯合用藥AEDs血清濃度監測結果[例次（%%）]Tab 5 Results of serum concentration of AEDs with drug combination[case（%%）]

3 討論

3.1 AEDs血清濃度與患者年齡及性別關系

本次研究中，AEDs血清濃度位于治療窗內的比例僅為56.27%，這意味著患者有43.73%可能面臨癲癇控制效果不佳或出現中毒癥狀。隨著年齡增長，血清濃度位于治療窗內的比例呈不斷下降趨勢，與文獻[4]報道相似，＜3歲幼兒血清濃度位于治療窗的比例最高，為66.67%，明顯高于其他年齡段人群（P＝0.001）。兒童處于快速生長階段，體內代謝酶系統尚未發育健全，藥動學參數也會隨年齡增長不斷變化，可導致血清濃度出現明顯波動。臨床可能在關注兒童用藥的有效性同時，更關注其用藥安全性，嚴格按照患兒體質量計算給藥劑量，而不是簡單地將成人劑量進行折算，因此兒童用藥可能更趨合理。另外，兒童用藥相對比較單一，避免了藥物相互作用對血清濃度的影響，也可能是導致該類人群血清濃度位于治療窗比例高的原因之一。60歲以上老年人生理功能不斷衰退，肝臟代謝及腎臟清除能力均有不同程度下降，加上老年人病情復雜，聯合用藥幾率大，機體的生理、病理狀態以及藥物相互作用均可影響AEDs血清濃度水平，使得AEDs劑量不易掌握，從而導致其血清濃度位于治療窗內比例僅為48.49%。

本研究顯示，性別差異對血藥濃度無明顯影響，男性與女性患者AEDs血清濃度在各濃度范圍的比例無明顯差異（P＞0.05），提示在進行AEDs治療方案設計時可能無需考慮性別因素。但郭玉嬌等[4]認為AEDs血清濃度存在性別相關性，尤其是女性患者卡馬西平血清濃度比男性偏低，其主要原因與藥物代謝酶有關?？R西平體內代謝主要通過CYP3 A4完成，女性肝臟中CYP3 A4水平明顯高于男性，從而導致女性對卡馬西平代謝能力強，血清濃度相對較低。因此，性別差異對AEDs血清濃度究竟有無影響有待于進一步驗證。

3.2 各類AEDs血清濃度監測結果及與臨床療效關系分析

卡馬西平是控制單純及復雜部分性發作的首選藥物，其血清濃度在4～12 μg/ml抗癲癇效果較理想，當血清濃度超過12 μg/ml時，部分患者可表現出眼球震顫、復視、疲倦、意識障礙、譫妄等中毒癥狀。由表3、表4可知，卡馬西平位于治療窗的比例最高（78.65%），與文獻[5]報道一致，且在治療窗內治療癲癇有效率為72.86%，高于其他濃度范圍（P＝0.012）。一方面可能與患者給藥方案比較合理有關，另一方面卡馬西平劑量與血清濃度線性關系較穩定，其劑量的選擇容易被臨床掌握。但值得注意的是，卡馬西平為肝藥酶誘導劑，在加速其他藥物代謝同時也具有自身誘導作用，用藥后3～4周自身誘導作用達最大程度，藥物半衰期可縮短2～3倍[6]，導致藥物療效下降。因此，對于長期服用卡馬西平患者，需要結合患者具體情況、藥物臨床療效及血清濃度監測結果適時調整給藥方案。

丙戊酸鈉因其抗癲癇譜廣、臨床效果好、血清濃度易于調控、起效快、單藥治療即可控制病情、復發率低、不良反應相對較少等優點而在臨床廣泛使用，尤其適用于兒童癲癇患者。在638例次監測資料中，丙戊酸鈉監測461例次，占總數的72.26%。但由于丙戊酸鈉血漿蛋白結合率高（80%～94%），劑量和血藥濃度之間個體差異大，治療窗窄，用藥劑量難掌握。有報道認為丙戊酸鈉血藥濃度與性別無關，但與年齡存在相關性，兒童丙戊酸鈉血藥濃度明顯高于成人，且隨著年齡增長，血藥濃度呈不斷下降的趨勢[7]。此外，丙戊酸鈉血清濃度還受患者基因多態性、伴發疾病、肝腎功能改變、藥物劑型、藥物相互作用以及高蛋白飲食等眾多因素的影響，從而使得常規用藥可能導致不同患者出現不同的臨床療效，甚至產生嚴重的不良反應。本研究顯示，丙戊酸鈉血清濃度控制在治療窗內，治療癲癇有效率明顯升高（90.57%），但高于治療窗的癲癇治療有效率也可達到75.00%，提示丙戊酸鈉血清濃度即使不在治療窗內，也可在一定范圍內控制癲癇的發作。但是相比而言，血清濃度位于治療窗內治療癲癇的有效率較高，且血清濃度超出治療窗可能增加患者毒性反應的發生。李苗霞等[3]研究認為，丙戊酸鈉臨床療效及藥品不良反應與血藥濃度呈明顯相關性，在治療窗內癲癇治療有效率明顯升高，而高于治療窗藥品不良反應的發生率（69.67%）明顯高于治療窗內的發生率（6.5%），因此建議丙戊酸鈉宜從小劑量開始，在血藥濃度監測下逐漸加大劑量使其血清濃度達到治療窗，避免盲目增加劑量導致藥物過量而產生不良反應。由于本次研究僅關注藥物的臨床療效，未監測藥品不良反應的發生情況，因此本研究有待于進一步深入，考察將血清濃度調整至治療窗內，能否在提高臨床療效的同時，降低藥品不良反應的發生。

苯妥英鈉用于治療原發性、繼發性全身強直-陣攣性發作，單純復雜部分性發作及混合性發作。但由于苯妥英鈉劑量與血清濃度關系個體差異大，具有非線性藥動學特征，在肝臟代謝存在飽和現象，即使增加較小劑量也可能導致血清濃度不成比例增加[8]等原因，導致苯妥英鈉治療癲癇有效率為48.72%，低于其他AEDs，且血清濃度位于治療窗比例也最低，僅為23.08%，而高于治療窗的比例（32.05%）明顯大于其他AEDs（P＝0.000），極易出現毒性反應。

苯巴比妥可治療多種類型癲癇發作，抗癲癇效果與丙戊酸、卡馬西平相似。但由于該藥具有鎮靜作用，大劑量使用可導致心血管及呼吸抑制，長期使用可產生精神依賴性和身體依賴性，并伴有認知和記憶缺失。此外，該藥還可以出現興奮性增高、攻擊行為、影響兒童的智力發育等不良反應[8]，限制了其在臨床上應用，目前主要用于其他一線AEDs療效不佳者。5年來我院苯巴比妥監測僅10例次，苯巴比妥已逐漸被其他AEDs所取代。監測結果顯示，苯巴比妥在各濃度范圍內癲癇治療有效率無明顯差異（P＝0.065），可能與納入的樣本量小有關。

3.3 聯合用藥對AEDs血清濃度的影響

53例次聯合用藥中，僅有12例次（22.64%）血清濃度均位于治療窗內，41.51%的聯合用藥導致血清濃度均偏離治療窗，且隨著聯合用藥種數的增加，血清濃度位于治療窗內的比例逐漸降低。聯合用藥以卡馬西平+丙戊酸鈉為主，其次為苯妥英鈉+丙戊酸鈉。苯妥英鈉、卡馬西平為肝藥酶誘導劑，能加速丙戊酸鈉的代謝，導致其血清濃度降低、療效下降，且卡馬西平可使丙戊酸鈉毒性代謝產物4-烯-丙戊酸鈉增加2倍，易引起肝臟毒性[3]。丙戊酸鈉為肝藥酶抑制劑，也會影響其他AEDs血清濃度水平，如丙戊酸鈉與苯巴比妥聯用可使后者代謝減慢、血清濃度升高[9]。有研究顯示，癲癇患者在使用第1種AEDs單藥治療失敗后改用第2種AEDs單藥治療，癲癇控制率為13%；但換用多藥聯合治療時，僅3%癲癇患者可以達到完全控制[10]。聯合用藥不僅可能導致藥物療效下降、治療費用增加、患者用藥依從性降低，還可能會誘發藥品不良反應，給患者帶來痛苦和經濟負擔。因此，癲癇的治療多主張單藥治療，對于頑固性、難治性癲癇且單藥不能控制病情的患者可在血清濃度監測基礎上考慮聯合用藥。本研究不足之處在于只探討AEDs之間相互作用對血清濃度的影響，而其他藥物亦可影響AEDs血清濃度，如美羅培南可導致丙戊酸鈉血清濃度降低[11]。

3.4 其他因素對AEDs血清濃度的影響

本次研究中發現，有7例次未檢出血藥濃度，除了與藥物相互作用等有關外，還可能是由于患者用藥依從性差，未能按照醫囑正確用藥，尤其是兒童及老年患者。因此，建議臨床在設計藥物治療方案時盡量簡化給藥方案，減少不必要的聯合用藥；臨床藥師也應做好用藥教育工作，提高患者用藥依從性。

隨著AEDs血清濃度監測技術的深入開展，癲癇的治療已由傳統的經驗用藥模式轉變為科學用藥模式，依據藥物血清濃度監測結果結合患者臨床癥狀及相關輔助檢查技術，如患者認知功能以及腦電圖、顱腦CT、核磁共振等影像學檢查，為患者制訂和調整給藥方案，盡可能將血清濃度調整至治療窗內，從而提高臨床療效，減少藥品不良反應的發生，降低患者醫療費用，提高患者依從性，保障患者用藥的安全性、有效性和經濟性。本研究只關注了患者年齡、性別、聯合用藥對AEDs血清濃度的影響，而患者基因多態性、肝腎功能、藥物劑量和頻次、藥物劑型、飲食習慣等因素對AEDs血清濃度亦可能存在影響。因此，該研究還可進一步深入開展，綜合考慮患者遺傳和臨床因素對AEDs血清濃度的影響，針對患者的個體差異實施個體化給藥。

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