原發性高血壓患者轉化生長因子β1在左房重構及AF發生中的作用

林憲如，吳 娜，王守東，史 悅，任永強，鐘敬泉

(1青島市立醫院，山東青島266011;2山東大學齊魯醫院)

轉化生長因子β1(TGF-β1)是調節細胞生長、促進組織纖維化的重要細胞因子。已有研究表明，TGF-β1不僅在心肌病、瓣膜性心臟病及心律失常患者中明顯升高［1，2］，而且對促進風濕性心瓣膜病患者心房顫動(AF)的發生也起了非常重要的作用［3］。然而，原發性高血壓(EH)患者AF發生是否與TGF-β1有關目前仍不十分清楚。本研究觀察EH合并AF患者TGF-β1的水平，并分析其與結締組織生長因子(CTGF)水平和左房大小的關系，旨在闡明TGF-β1在EH合并AF發病中的作用。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2013年3～11月在青島市立醫院心內科住院的EH合并AF患者75例，AF的診斷均經心電圖或Holter證實。男47例、女28例，年齡(67.9±8.9)歲，高血壓持續時間(13.6 ±9.9)年，吸煙者24例、糖尿病16例;其中陣發性AF患者44例(EH+pAF組)、慢性AF患者31例(EH+cAF組，AF持續≥6個月)。選擇同期住院的EH合并竇性心律(SR)患者37例(EH+SR組)及來自本院查體中心的健康人群36例(NC組)作為對照。EH+SR組男23例、女14例，年齡(66.7 ±8.3)歲，高血壓持續時間(12.2 ±9.9)年，吸煙12例、糖尿病8例。EH+pAF組、EH+cAF組與EH+SR組性別、年齡、高血壓病持續時間、吸煙及糖尿病患者比例相匹配。排除繼發性高血壓、急性冠脈綜合征、陳舊性心肌梗死、瓣膜性心臟病、心肌病、肺心病、先心病及其他各種類型心律失常;80歲以上，3個月內服用RAS抑制劑(ARB、ACEI類藥物)，腦卒中，腎臟受損，進行過大手術，近期正在服用抗炎藥物或Ⅰ、Ⅲ類抗心律失常藥物者，2周內有感染史，惡性腫瘤，肝臟與肺纖維化患者。

1.2 方法 EH患者均測量血壓，行心臟彩超檢測左房內徑(LAD)、右室內徑(LVD)、室間隔厚度(IVS)、左室后壁厚度(LVPW)、左心射血分數(LVEF)。清晨采取空腹靜脈血3 mL，置于干凈的凝膠真空管內，室溫下凝固30 min，以3 000 r/min離心10 min，取上清液立即分裝，置-80℃冰箱保存待檢。取一定量標本測血糖、血脂。取一定量樣本行預實驗確定待測因子的最佳稀釋比例，然后統一用 ELISA法檢測血清 TGF-β1和 CTGF含量。ELISA試劑盒購于上海逸晗生物科技有限公司(LOT:20121101A)，嚴格按照試劑盒說明進行操作，建立標準曲線，設立空白對照、陰性對照，控制板內變異系數＜10%，板間變異系數＜5%。

1.3 統計學方法 采用SPSS18.0統計軟件，計量資料以±s表示，多組比較使用方差分析，組間兩兩比較用LSD-t檢驗，兩指標間的數量關系采用Pearson直線相關分析。P≤0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 三組一般臨床資料比較 見表1。

2.2 四組血清TGF-β1和CTGF比較 見表2。

2.3 相關性分析 Pearson直線相關分析顯示，在EH合并AF患者中，血TGF-β1與CTGF和LAD均呈正相關關系(r分別為 0.249、0.319，P ＜0.05 或＜0.01)。

表1 三組一般臨床資料比較(±s)

表1 三組一般臨床資料比較(±s)

注:與 EH+SR 組相比，*P ＜0.05，＊＊P ＜0.01;與 EH+pAF組相比，#P ＜0.05

組別 n SBP(mmHg)DBP(mmHg)TG(mmol/L)Tch(mmol/L)LDL-c(mmol/L)HDL-c(mmol/L)FPG(mmol/L)LAD(mm)LVD(mm)IVS(mm)LVPW(mm)LVEF(%)EH+SR 組 37 160.5 ±20.2 90.2 ±12.2 1.52 ±0.89 4.91 ±1.15 2.77 ±0.80 1.37 ±0.33 6.22 ±1.78 35.0 ±3.2 46.1±3.8 11.1 ±1.6 9.3 ±1.1 61.3 ±10.9 EH+pAF 組 44 159.4 ±18.4 89.7 ± 9.9 1.40 ±0.86 4.40 ±1.07 2.63 ±0.68 1.33 ±0.37 6.06 ±2.07 37.4 ±5.0 46.7 ±4.2 11.1 ±1.8 9.4 ±1.7 62.3 ± 5.4 EH+cAF 組 31 157.9 ±14.6 91.4 ±12.3 1.36 ±0.96 4.85 ±0.90 2.67 ±0.69 1.44 ±0.41 5.72 ±1.51 44.3 ±6.9＊＊#49.0 ±6.4*11.4 ±1.6 9.6 ±1.0 60.9 ± 8.9

表2 四組血清TGF-β1和CTGF比較(ng/mL，±s)

表2 四組血清TGF-β1和CTGF比較(ng/mL，±s)

注:與 EH+SR 組和 NC 組相比，*P ＜0.05，＊＊P＜0.01

組別 n TGF-β1CTGF EH+cAF 組 31 49.6 ±29.5＊＊ 8.16 ±0.21＊＊EH+pAF 組 44 39.5 ±31.1* 7.87 ±1.30＊＊EH+SR 組 37 28.3 ± 8.6 1.14 ±0.38 NC組36 25.2 ±13.0 0.26 ±0.09

3 討論

AF 是最常見的心律失常之一，盡管許多疾病和危險因素如年齡、心臟瓣膜病、冠心病、心肌梗死、心肌病、心力衰竭等均可促進AF發生;但流行病學研究發現，EH是AF發病的最重要和獨立危險因素［4，5］。Framingham 心臟研究中，EH 患者發生 AF的風險是血壓正常者的1.9倍［5］。AF的發生與心房尤其是左房纖維化有關，導致心房纖維化的危險因素不僅與左房擴大和炎癥密切相關，某些細胞因子的持續性刺激作用在AF的發病中也起了非常重要的作用。TGF-β1是重要的促纖維化細胞因子，可調節細胞外基質如膠原、纖維結合蛋白及蛋白多糖的合成，許多心臟疾患如瓣膜性心臟病、心肌梗死及各種不同類型的心肌病患者均可檢測到TGF-β1的升高［1，2］。新近有研究表明，TGF-β1對心律失常尤其是 AF的形成具有明顯的影響［6］。Verheule等［7］在轉基因大鼠實驗中曾證實，TGF-β1的過度表達可導致心房纖維化，并使AF易感性增強，但這些大鼠的心室并不出現纖維化改變，表明TGF-β1具有選擇性促心房纖維化作用。Xiao等［3］發現，風心病合并AF患者左心房TGF-β1的表達明顯增強，且與左房纖維化程度及AF類型呈明顯相關關系。On等［8］還對風心病術后患者AF的影響因素進行多元回歸分析，發現血清TGF-β1水平是術后1年隨訪時AF是否復發的獨立預測因素。先前一些研究觀察到EH尤其是合并靶器官損害患者血清TGF-β1水平增高，但EH患者TGF-β1與AF的關系研究較少。本研究發現，EH合并不同類型的 AF患者血清TGF-β1水平均明顯高于單純EH及健康對照者，表明TGF-β1與 EH患者的 AF發生及維持有關。Wang等［9］報道 EH 患者 codon 25 位點 TGF-β1915的GC多態性與TGF-β1水平及其AF的發生有關，此可能是EH患者進展為AF的高危因素之一。然而，與以往研究不同的是，我們在研究中并未發現單純EH患者血清TGF-β1水平明顯升高，可能與本研究入選對象中排除了有明顯靶器官損害者有關。

TGF-β1如何促進EH患者AF的發生目前尚未完全清楚。CTGF是一種促成纖維細胞分裂和膠原沉積的細胞因子。生理狀態下CTGF表達水平很低，但在一些纖維化疾病如肺纖維化、肝硬化等病變區都能檢測到CTGF基因和蛋白的異常表達增加。目前認為，AF的發生與心房纖維化有關。已有研究表明，慢性AF患者血 CTGF維持在較高水平［10，11］，且CTGF的動態變化與 AF進展有關［10］。TGF-β1作為上游刺激物可誘導CTGF的表達上調，從而介導細胞外基質成分的合成與分泌增加、促進器官及組織纖維化的發生、發展［12］。Li等［11］發現，與 SR者相比，慢性AF患者TGF-β1的mRNA水平及CTGF明顯升高，且TGF-β1的表達與CTGF呈正相關關系。然而，有些研究認為CTGF只是作為TGF-β1的輔因子而產生微弱的促纖維化效應，其作用僅僅是構建有利于致纖維化刺激發揮效能的環境［13］。我們在研究中發現，EH合并AF患者TGF-β1與CTGF水平均明顯高于單純EH及健康對照者，且兩者呈正相關關系，與Li等［11］研究結果類似。此外，本研究還觀察到，TGF-β1水平與LAD呈明顯正相關，表明TGF-β1在左房重構中具有重要作用，這一點也是其促發AF的重要因素。一些回顧性研究曾發現，RAS抑制劑治療具有減少AF的發病作用，LIFE研究中證實，對于合并左室肥厚的EH患者而言，以氯沙坦為基礎的降壓治療方案與以阿替洛爾為基礎的治療方案相比可明顯減少新發AF的出現［5］，此可能與沙坦類藥物具有抑制TGF-β1/Smad信號通路并減輕心肌纖維化有關［14］。吡非尼酮作為一種抑制TGF-β1表達的藥物，已證實具有明顯降低心房纖維化的作用，可減少心房的傳導異常及抑制AF的發生［15］。隨著研究的不斷深入，TGF-β1抑制劑有望對AF的控制產生積極的預防作用。

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