雙氫青蒿素制備工藝的優化

何美軍+何銀生+王華+張宇+穆森+游景茂+艾能強+郭漢玖+喻大昭

摘要：采用正交試驗法對雙氫青蒿素的制備工藝條件進行優化，考察了在甲醇介質及低溫條件下，自制設備制備雙氫青蒿素的主要影響因素及其對反應產物含量的影響。結果表明，得到的最佳工藝條件為甲醇體積分數99.9%，硼氫化鈉含量98.0%，反應溫度0 ℃，反應器轉速為300.0 r/min，液固比10.0∶1（m∶V），在此條件下所得雙氫青蒿素含量大于96.8%，純度為99.2%。

關鍵詞：雙氫青蒿素；制備；正交試驗

中圖分類號：Q81 文獻標識碼：A 文章編號：0439-8114（2014）19-4688-04

DOI：10.14088/j.cnki.issn0439-8114.2014.19.047

Optimizing Technology of Preparing Dihydroartemisinin

HE Mei-jun1，HE Yin-sheng1，WANG Hua1，ZHANG Yu1，MU Sen1，YOU Jing-mao1，AI Neng-qiang1，GUO Han-jiu1，

YU Da-zhao2，3

（1. Institute of Chinese Herbal Medicine Science，Hubei Academy of Agricultural Sciences， Enshi 445000， Hubei， China；

2.Institute of Plant Protection and Soil Science，Hubei Academy of Agricultural Sciences，Wuhan 430064， China；

3.College of Life Science，Wuhan University，Wuhan 430072， China）

Abstract： The process of preparing dihydroartemisinin was optimized with orthogonal design. The main factors affecting the preparation of dihydroartemisinin including the yield and content of product were studied under the methanol and low temperature conditions. The results showed that the content of methanol was 99.9%. The content of sodium borohydride was 98.0%. The reaction temperature was 0 ℃. Reactor rotation speed was 300.0 r/min. The ratio of liquid and solid was 10.0∶1（m∶V）. Under these conditions， the product yield was more than 96.8%， with the purity of 99.2%.

Key words：dihydroartemisinin；preparation；orthogonal design

青蒿素衍生物有多種生理活性[1-5]，除具有抗瘧活性外，還具有抗腫瘤、抗血吸蟲、提高免疫力等其他活性。雙氫青蒿素是一種青蒿素衍生物，由青蒿素還原而成[6]，抗瘧作用是青蒿素的4～8倍[7，8]。雙氫青蒿素在三氯甲烷中易溶，在丙醇、甲醇或乙醇中溶解，在水中幾乎不溶。由于雙氫青蒿素有很好的療效，國內外利用青蒿素合成雙氫青蒿素的研究較多，但合成的工藝及生產成本都不相同，我國目前制備雙氫青蒿素工藝的產率也僅為75.0%左右[9，10]。本研究通過自制專用反應器（CN 201711154 U）建立懸浮體系，反應體系從勻相反應轉向非勻相，對青蒿素進行快速有效的還原，采用正交試驗對雙氫青蒿素的制備工藝條件進行優化，考察在甲醇介質及低溫條件下，自制設備制備雙氫青蒿素的主要影響因素及其對反應產物含量的影響，旨在進一步降低生產成本，提高制備雙氫青蒿素的產率。

1 材料與方法

1.1 材料、試劑與儀器

供試材料青蒿素從黃花蒿中提取。

試劑：硼氫化鈉（上海羅門哈斯化工有限公司）；甲醇（武漢市中天化工有限責任公司）；雙氫青蒿素標準品（中國食品藥品檢驗所）；冰乙酸、濃硫酸、乙腈均為分析純。

儀器：HPLC分析儀（日本島津公司）、自制反應器（圖1）。

1.2 制備方法

通過中試設備進行反應，調節反應器溫度為0 ℃，加入100.0 L 96.0%的甲醇，攪拌速度50.0 r/min，快速投入10.0 kg純度大于90.0%的青蒿素。調節攪拌速度至300.0 r/min，投入青蒿素總質量0.26倍的純度為99.0%的硼氫化鈉，反應1.0 h，由薄層色譜確定反應終點。分批加入醋酸，用pH試紙確定中和終點。調節攪拌速度為50.0 r/min反應10.0 min，靜止30.0 min，離心過濾（母液另外處理），產品于60.0 ℃真空干燥后備用。

1.3 單因素試驗

在制備雙氫青蒿素的過程中，通過控制不同的因素篩選適宜雙氫青蒿素制備的最佳工藝。①反應溫度。分別取5.0、4.0、3.0、2.0、1.0、0、-1.0、-2.0、

-3.0、-4.0 ℃不同溫度進行制備；②甲醇體積分數。甲醇體積分數分別按50.0%、60.0%、70.0%、80.0%、90.0%、95.0%、98.0%、99.9%進行制備；③硼氫化鈉的含量。分別取含量為92.0%、93.0%、94.0%、95.0%、96.0%、97.0%、98.0%、99.0%、99.9%的硼氫化鈉進行制備；④反應器轉速。設置自制反應器的轉速為50.0、100.0、150.0、200.0、250.0、300.0、350.0、400.0 r/min進行制備；⑤液固比，即甲醇與青蒿素的比例（V∶m）（L/kg）。取甲醇與青蒿素的比例分別為10.0∶1、20.0∶1、30.0∶1、40.0∶1、50.0∶1、60.0∶1、70.0∶1、80.0∶、90.0∶1、100∶1進行制備；⑥硼氫化鈉與青蒿素的比例（m∶m）。取硼氫化鈉與青蒿素的比例為0.23∶1、0.26∶1、0.30∶1、0.35∶1、0.38∶1、0.40∶1、0.45∶1、0.50∶1。

1.4 正交試驗

在單因素試驗的基礎上，以青蒿素為原料，進一步優化雙氫青蒿素制備的工藝條件，設計L18（35）正交試驗，正交試驗因素與水平如表1所示。

1.5 檢測方法

取雙氫青蒿素2.5 mg，置于25 mL容量瓶中，加入混合溶液（乙腈∶水=60∶40，體積比，下同）溶解并稀釋至刻度，搖勻，得到10.0 mg/mL的雙氫青蒿素備用。色譜條件為：色譜柱Diamond ODS C18 Φ4.16×25 mm；流動相，乙腈∶水（60∶40）、乙腈∶水（55∶45）；檢測波長210.0 nm；體積流量1.0 mL/min；柱溫為室溫；進樣量20.0 μL。

2 結果與分析

2.1 單因素試驗結果

2.1.1 反應溫度對雙氫青蒿素含量的影響 由圖2可知，反應溫度低于0 ℃時，隨著反應溫度的升高，反應體系的雙氫青蒿素的含量逐步升高；當反應溫度高于0 ℃時，隨著溫度的升高，反應體系中生成的雙氫青蒿素含量降低。可能是由于隨著溫度的升高，反應體系生成的副反應增多。因此，確定反應溫度0 ℃為宜。

2.1.2 甲醇體積分數對雙氫青蒿素含量的影響 由圖3可知，隨著反應溶劑甲醇體積分數的升高，反應體系中雙氫青蒿素的含量升高。當甲醇體積分數達到99.9%時，反應體系中生成的雙氫青蒿素的含量達到最大值，可能是反應體系中的水與硼氫化鈉發生反應后影響了主反應的發生。從雙氫青蒿素含量的變化幅度來看，反應體系中甲醇體積分數的變化對反應生成物的含量影響較大。因此，確定反應體系中甲醇體積分數取99.9%為宜。

2.1.3 硼氫化鈉含量對雙氫青蒿素含量的影響 由圖4可知，硼氫化鈉含量小于95%時，反應體系中生成的雙氫青蒿素含量變化不大，硼氫化鈉的含量大于95%后，隨著硼氫化鈉含量的升高，反應體系中生成的雙氫青蒿素含量升高。由此可以看出，催化劑硼氫化鈉的含量是影響反應體系中生成物雙氫青蒿素含量的重要因素，因此，確定反應體系中硼氫化鈉的含量取99.9%為宜。

2.1.4 反應器轉速對雙氫青蒿素含量的影響 由圖5可知，反應器的轉速達到300.0 r/min前，隨著反應器轉速的加快，反應體系中生成物雙氫青蒿素的含量升高，反應器轉速達到300.0 r/min后，隨著轉速的進一步加快，反應體系中的生成物雙氫青蒿素的含量反而有所降低。因此，確定反應體系中反應器的轉速為300.0 r/min。

2.1.5 液固比對雙氫青蒿素含量的影響 由圖6可知，液固比小于30.0∶1時，隨著液固比的升高，反應體系中的生成物雙氫青蒿素的含量升高；當液固比大于30.0∶1時，隨著液固比的升高，反應體系中生成物雙氫青蒿素的含量降低，可能是反應由非勻相反應體系轉化為勻相反應體系，導致雙氫青蒿素的含量逐漸降低。因此，確定反應體系中液固比為20.0∶1。

2.1.6 硼氫化鈉與青蒿素的比例對雙氫青蒿素合成的影響 由圖7可知，當硼氫化鈉與青蒿素的質量比小于0.35∶1時，反應體系不能完全反應，硼氫化鈉與青蒿素的質量比大于或者等于0.35∶1時，反應體系可以完全進行反應。因此，確定反應體系硼氫化鈉與青蒿素的質量比以0.35∶1為宜。

2.2 正交試驗結果

正交試驗結果見表2。由極差分析結果（表2）可知，各因素對雙氫青蒿素含量的影響大小順序為反應器轉速、反應溫度、甲醇體積分數、液固比、硼氫化鈉含量，最佳因素水平組合為A3B2C3D3E1，即甲醇體積分數為99.9%，硼氫化鈉含量為98.0%，反應溫度為2.0 ℃，反應器轉速為300.0 r/min，液固比為10.0∶1。在此工藝條件下，合成雙氫青蒿素的含量為96.8%，實際雙氫青蒿素的含量大于96.8%，純度為99.2%。

3 結論

本試驗以青蒿素為原料，甲醇為介質，硼氫化鈉為催化劑合成雙氫青蒿素。通過單因素試驗和正交試驗，結合自制反應器生產的特點，確定優化工藝條件為甲醇體積分數99.9%，硼氫化鈉含量98.0%，反應溫度0 ℃，反應器轉速300.0 r/min，液固比10.0∶1。在此工藝條件下，合成雙氫青蒿素的含量為96.8%，實際雙氫青蒿素的含量大于96.8%，純度為99.2%。與相關報道[11，12]的方法相比，本研究利用優化工藝得到的雙氫青蒿素含量較高。本試驗在自制反應器中進行，操作簡單、成本低，雙氫青蒿素可快速結晶。

參考文獻：

[1] 曹培國，王肇炎.青蒿素及其衍生物的抗腫瘤作用[J].腫瘤防治雜志，2004，11（6）：666-668.

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[9] 韋國鋒，何有成，黃祖良.雙氫青蒿素的制備及其純度測定[J].右江民族醫學院學報，2001（5）：691-692.

[10] 中國科學院上海藥物研究所.制備二氫青蒿素的新方法[P].中國專利：CN 95111573，1995-03-25.

[11] 江劍芳，張友全，李曉華，等.正交實驗法研究雙氫青蒿素的制備工藝[J].應用化工，2008，37（10）：1175-1178.

[12] 張友全，江劍芳，鄭 海，等.雙氫青蒿素制備工藝改進[J].精細化工，2008，25（11）：1101-1105.

1.4 正交試驗

在單因素試驗的基礎上，以青蒿素為原料，進一步優化雙氫青蒿素制備的工藝條件，設計L18（35）正交試驗，正交試驗因素與水平如表1所示。

1.5 檢測方法

取雙氫青蒿素2.5 mg，置于25 mL容量瓶中，加入混合溶液（乙腈∶水=60∶40，體積比，下同）溶解并稀釋至刻度，搖勻，得到10.0 mg/mL的雙氫青蒿素備用。色譜條件為：色譜柱Diamond ODS C18 Φ4.16×25 mm；流動相，乙腈∶水（60∶40）、乙腈∶水（55∶45）；檢測波長210.0 nm；體積流量1.0 mL/min；柱溫為室溫；進樣量20.0 μL。

2 結果與分析

2.1 單因素試驗結果

2.1.1 反應溫度對雙氫青蒿素含量的影響 由圖2可知，反應溫度低于0 ℃時，隨著反應溫度的升高，反應體系的雙氫青蒿素的含量逐步升高；當反應溫度高于0 ℃時，隨著溫度的升高，反應體系中生成的雙氫青蒿素含量降低。可能是由于隨著溫度的升高，反應體系生成的副反應增多。因此，確定反應溫度0 ℃為宜。

2.1.2 甲醇體積分數對雙氫青蒿素含量的影響 由圖3可知，隨著反應溶劑甲醇體積分數的升高，反應體系中雙氫青蒿素的含量升高。當甲醇體積分數達到99.9%時，反應體系中生成的雙氫青蒿素的含量達到最大值，可能是反應體系中的水與硼氫化鈉發生反應后影響了主反應的發生。從雙氫青蒿素含量的變化幅度來看，反應體系中甲醇體積分數的變化對反應生成物的含量影響較大。因此，確定反應體系中甲醇體積分數取99.9%為宜。

2.1.3 硼氫化鈉含量對雙氫青蒿素含量的影響 由圖4可知，硼氫化鈉含量小于95%時，反應體系中生成的雙氫青蒿素含量變化不大，硼氫化鈉的含量大于95%后，隨著硼氫化鈉含量的升高，反應體系中生成的雙氫青蒿素含量升高。由此可以看出，催化劑硼氫化鈉的含量是影響反應體系中生成物雙氫青蒿素含量的重要因素，因此，確定反應體系中硼氫化鈉的含量取99.9%為宜。

2.1.4 反應器轉速對雙氫青蒿素含量的影響 由圖5可知，反應器的轉速達到300.0 r/min前，隨著反應器轉速的加快，反應體系中生成物雙氫青蒿素的含量升高，反應器轉速達到300.0 r/min后，隨著轉速的進一步加快，反應體系中的生成物雙氫青蒿素的含量反而有所降低。因此，確定反應體系中反應器的轉速為300.0 r/min。

2.1.5 液固比對雙氫青蒿素含量的影響 由圖6可知，液固比小于30.0∶1時，隨著液固比的升高，反應體系中的生成物雙氫青蒿素的含量升高；當液固比大于30.0∶1時，隨著液固比的升高，反應體系中生成物雙氫青蒿素的含量降低，可能是反應由非勻相反應體系轉化為勻相反應體系，導致雙氫青蒿素的含量逐漸降低。因此，確定反應體系中液固比為20.0∶1。

2.1.6 硼氫化鈉與青蒿素的比例對雙氫青蒿素合成的影響 由圖7可知，當硼氫化鈉與青蒿素的質量比小于0.35∶1時，反應體系不能完全反應，硼氫化鈉與青蒿素的質量比大于或者等于0.35∶1時，反應體系可以完全進行反應。因此，確定反應體系硼氫化鈉與青蒿素的質量比以0.35∶1為宜。

2.2 正交試驗結果

正交試驗結果見表2。由極差分析結果（表2）可知，各因素對雙氫青蒿素含量的影響大小順序為反應器轉速、反應溫度、甲醇體積分數、液固比、硼氫化鈉含量，最佳因素水平組合為A3B2C3D3E1，即甲醇體積分數為99.9%，硼氫化鈉含量為98.0%，反應溫度為2.0 ℃，反應器轉速為300.0 r/min，液固比為10.0∶1。在此工藝條件下，合成雙氫青蒿素的含量為96.8%，實際雙氫青蒿素的含量大于96.8%，純度為99.2%。

3 結論

本試驗以青蒿素為原料，甲醇為介質，硼氫化鈉為催化劑合成雙氫青蒿素。通過單因素試驗和正交試驗，結合自制反應器生產的特點，確定優化工藝條件為甲醇體積分數99.9%，硼氫化鈉含量98.0%，反應溫度0 ℃，反應器轉速300.0 r/min，液固比10.0∶1。在此工藝條件下，合成雙氫青蒿素的含量為96.8%，實際雙氫青蒿素的含量大于96.8%，純度為99.2%。與相關報道[11，12]的方法相比，本研究利用優化工藝得到的雙氫青蒿素含量較高。本試驗在自制反應器中進行，操作簡單、成本低，雙氫青蒿素可快速結晶。

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1.4 正交試驗

在單因素試驗的基礎上，以青蒿素為原料，進一步優化雙氫青蒿素制備的工藝條件，設計L18（35）正交試驗，正交試驗因素與水平如表1所示。

1.5 檢測方法

取雙氫青蒿素2.5 mg，置于25 mL容量瓶中，加入混合溶液（乙腈∶水=60∶40，體積比，下同）溶解并稀釋至刻度，搖勻，得到10.0 mg/mL的雙氫青蒿素備用。色譜條件為：色譜柱Diamond ODS C18 Φ4.16×25 mm；流動相，乙腈∶水（60∶40）、乙腈∶水（55∶45）；檢測波長210.0 nm；體積流量1.0 mL/min；柱溫為室溫；進樣量20.0 μL。

2 結果與分析

2.1 單因素試驗結果

2.1.1 反應溫度對雙氫青蒿素含量的影響 由圖2可知，反應溫度低于0 ℃時，隨著反應溫度的升高，反應體系的雙氫青蒿素的含量逐步升高；當反應溫度高于0 ℃時，隨著溫度的升高，反應體系中生成的雙氫青蒿素含量降低。可能是由于隨著溫度的升高，反應體系生成的副反應增多。因此，確定反應溫度0 ℃為宜。

2.1.2 甲醇體積分數對雙氫青蒿素含量的影響 由圖3可知，隨著反應溶劑甲醇體積分數的升高，反應體系中雙氫青蒿素的含量升高。當甲醇體積分數達到99.9%時，反應體系中生成的雙氫青蒿素的含量達到最大值，可能是反應體系中的水與硼氫化鈉發生反應后影響了主反應的發生。從雙氫青蒿素含量的變化幅度來看，反應體系中甲醇體積分數的變化對反應生成物的含量影響較大。因此，確定反應體系中甲醇體積分數取99.9%為宜。

2.1.3 硼氫化鈉含量對雙氫青蒿素含量的影響 由圖4可知，硼氫化鈉含量小于95%時，反應體系中生成的雙氫青蒿素含量變化不大，硼氫化鈉的含量大于95%后，隨著硼氫化鈉含量的升高，反應體系中生成的雙氫青蒿素含量升高。由此可以看出，催化劑硼氫化鈉的含量是影響反應體系中生成物雙氫青蒿素含量的重要因素，因此，確定反應體系中硼氫化鈉的含量取99.9%為宜。

2.1.4 反應器轉速對雙氫青蒿素含量的影響 由圖5可知，反應器的轉速達到300.0 r/min前，隨著反應器轉速的加快，反應體系中生成物雙氫青蒿素的含量升高，反應器轉速達到300.0 r/min后，隨著轉速的進一步加快，反應體系中的生成物雙氫青蒿素的含量反而有所降低。因此，確定反應體系中反應器的轉速為300.0 r/min。

2.1.5 液固比對雙氫青蒿素含量的影響 由圖6可知，液固比小于30.0∶1時，隨著液固比的升高，反應體系中的生成物雙氫青蒿素的含量升高；當液固比大于30.0∶1時，隨著液固比的升高，反應體系中生成物雙氫青蒿素的含量降低，可能是反應由非勻相反應體系轉化為勻相反應體系，導致雙氫青蒿素的含量逐漸降低。因此，確定反應體系中液固比為20.0∶1。

2.1.6 硼氫化鈉與青蒿素的比例對雙氫青蒿素合成的影響 由圖7可知，當硼氫化鈉與青蒿素的質量比小于0.35∶1時，反應體系不能完全反應，硼氫化鈉與青蒿素的質量比大于或者等于0.35∶1時，反應體系可以完全進行反應。因此，確定反應體系硼氫化鈉與青蒿素的質量比以0.35∶1為宜。

2.2 正交試驗結果

正交試驗結果見表2。由極差分析結果（表2）可知，各因素對雙氫青蒿素含量的影響大小順序為反應器轉速、反應溫度、甲醇體積分數、液固比、硼氫化鈉含量，最佳因素水平組合為A3B2C3D3E1，即甲醇體積分數為99.9%，硼氫化鈉含量為98.0%，反應溫度為2.0 ℃，反應器轉速為300.0 r/min，液固比為10.0∶1。在此工藝條件下，合成雙氫青蒿素的含量為96.8%，實際雙氫青蒿素的含量大于96.8%，純度為99.2%。

3 結論

本試驗以青蒿素為原料，甲醇為介質，硼氫化鈉為催化劑合成雙氫青蒿素。通過單因素試驗和正交試驗，結合自制反應器生產的特點，確定優化工藝條件為甲醇體積分數99.9%，硼氫化鈉含量98.0%，反應溫度0 ℃，反應器轉速300.0 r/min，液固比10.0∶1。在此工藝條件下，合成雙氫青蒿素的含量為96.8%，實際雙氫青蒿素的含量大于96.8%，純度為99.2%。與相關報道[11，12]的方法相比，本研究利用優化工藝得到的雙氫青蒿素含量較高。本試驗在自制反應器中進行，操作簡單、成本低，雙氫青蒿素可快速結晶。

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