文本挖掘非酒精性脂肪性肝病中醫證候及用藥規律＊

張慧芹，郝 鈺，李 健，鄭 光，劉忠第，姜 淼，呂愛平△

(1.北京中醫藥大學基礎醫學院，北京 100029;2.蘭州大學信息學院，蘭州 730107;3.中國中醫科學院中醫臨床基礎醫學研究所，北京 100700)

非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)是指除外過量飲酒和其他明確因素，以肝細胞內脂肪變性、脂肪貯積為特征的臨床病理綜合征，其疾病譜通常包括單純性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎和肝硬化［1］。根據非酒精性脂肪性肝病的病機及臨床證候特征，中醫將其歸為“脅痛”、“積聚”、“肝痞”等范疇，不同醫家在治療方案及用藥上存在一定差異，尚未形成共識［2］。近年來，非酒精性脂肪性肝病受到學術界高度重視，臨床及基礎研究大量開展，相關研究報道(文獻數量)急劇增多，已形成豐富、開放式的數據庫資源。如中國生物醫學文獻數據庫(Chinese BioMdeical Literature Database，SinoMed，http:∥sinomed.cintcm.ac.cn/index.jsp)、中 國 知 網 數 據 庫 (China National Knowledge Infrastructure，CNKI，http:∥epub.cnki.net)等。基于這些數據庫資源，研究者可以借助數據挖掘技術獲取有價值的信息，理解疾病的中醫證候、方劑配伍等內在規律及原理。

本文采用課題組成熟的文本挖掘技術，結合原文獻回溯、人工閱讀分析等方法，對非酒精性脂肪性肝病相關的中文文獻進行了文本挖掘及關系網構建，提取了與該病相關的中醫證候、中藥用藥規律等信息，對中醫藥干預非酒精性脂肪性肝病的“理-法-方-藥”規律及作用機制提供了客觀證據。

1 方法與流程

1.1 文本數據采集

在中國生物醫學文獻數據庫(SinoMed)中以缺省“智能”狀態下檢索“非酒精性脂肪肝 or非酒精性脂肪性肝病”，共得到文獻52964篇(文獻檢索時間節點:2014年2月9日)，依次下載所有文獻并保存(文件的后綴均為txt格式，以ANSI編碼格式)。

1.2 數據格式轉化及建庫

應用課題組自行研發的文本提取工具(軟著登字第0261882號，登記號2010SR073409)，對已下載的txt文本數據進行信息提取，轉換為格式化，便于Microsoft SQL Server(以下簡稱SQL)處理文件格式并導入SQL。

1.3 數據挖掘及分析

假設每篇文獻的貢獻度相同，1篇文獻中重復出現的關鍵詞只計算1次。據此構建基于敏感關鍵詞頻數統計的數據分層算法，進行數據清洗、一維信息(頻數)提取、二維信息(關系/詞對)構建［3］。

1.4 數據可視化呈現

用 Cytoscape2.8 軟件(http:∥www.cytoscape.org)對不同頻次二維信息(關鍵詞對)進行可視化網絡構建，并結合專業知識進行評析。對其中不合理的數據做原文獻回溯、查詢，并進一步清洗噪音。

2 非酒精性脂肪肝文本挖掘數據評價與分析

2.1 證候數據挖掘結果

文本挖掘格式化數據庫，按證候出現文獻頻次高低列前10位的證候依次是肝氣郁結、肝郁脾虛、痰瘀互結、濕熱內蘊、腎陰虛、肝腎陰虛、肝郁氣滯、氣滯血瘀、脾氣虛和痰濕內阻(圖1-A)。為探明證候間的關系，對同時出現的證候詞匯構建網絡(圖1-B)，圖中圓圈為證型名稱，連線代表證候兩兩之間的聯系。連線越多，表明該證型與疾病的關聯程度越高，越處于核心位置;圓圈越大，代表該證型與其他證型在文獻中出現的頻次越高，其權重越大。網絡分析表明，非酒精性脂肪性肝病的核心證型為肝氣郁結、痰瘀互結、濕熱內蘊、肝郁脾虛和肝腎陰虛(圖1-C)。

圖1 非酒精性脂肪性肝病相關證候類型及證候網絡圖

2.2 用藥規律數據挖掘結果

數據挖掘非酒精性脂肪性肝病的中醫用藥規律表明，文獻頻次排前10位的中藥包括天冬、丹參、柴胡、山楂、澤瀉、大黃、何首烏、虎杖、決明子和郁金(圖2-A)。對同時出現在方劑中的中藥構建網絡分布圖表明，丹參、山楂、澤瀉、柴胡、白術、何首烏和郁金7味中藥關聯度最高(圖2-B)，是干預非酒精性脂肪性肝病的核心藥物。值得指出的是，天冬并非臨床治療非酒精性脂肪性肝病的常用中藥，初步推測其可能為文本中存在的噪音，回溯原文發現天冬一詞來自“天冬氨酸轉移酶(AST)”，是脂肪肝臨床檢測的主要生化指標。

圖2 與非酒精性脂肪性肝病干預相關的中藥及相互作用網絡圖

2.3 方劑使用規律數據挖掘結果

文本挖掘防治非酒精性脂肪性肝病的常用方劑結果表明，柴胡疏肝散、四逆散、逍遙散、二陳湯、大柴胡湯、降脂保肝湯、茵陳蒿湯、小柴胡湯、膈下逐瘀湯和調肝湯出現頻次較高，列前10位(圖3-A)。方劑間網絡關系提示，膈下逐瘀湯、四逆散、柴胡疏肝散、二陳湯是干預非酒精性脂肪性肝病的核心方劑(圖3-B)。

圖3 治療非酒精性脂肪性肝病的核心方劑圖

3 討論

文本挖掘(Text Mining)技術是以統計數理分析、計算語言學為理論基礎，服務于醫藥、生物、化學文獻研究等學科的新興交叉學科［4］。通過在數據庫大量文獻中進行的信息抽取、語詞識別、發現知識間的關聯等［5］，能夠快速、有效地找到所需信息，并發現隱藏的知識信息和規律，解決了由于文獻的數量龐大、缺乏組織整理以及電子格式多種多樣且不能充分利用這些數據的問題，它能對各種電子數據庫的海量文獻數據進行整合、關聯及綜合分析，獲得的結果更具有代表性、可信度更高［6］。在現代中醫藥研究領域，此方法從某種層次上促進中醫臨床研究和中藥復方研發等多個方面［7］，為中西醫結合研究提供新的思路、方法和途徑，其結果更加客觀及可視化，可重復性強。

“非酒精性脂肪肝”屬于中醫學“脅痛”、“積聚”等范疇。中醫認為其病因與過食肥甘厚味、久臥久坐、體豐痰盈、感受濕熱毒邪、情志失調、久病體虛等有關。基于文本挖掘數據，結合文獻回溯和分析結果提示，中醫在干預非酒精性脂肪性肝病上遵循一定的“理法方藥”規律，可概括為以下3種診治思路和干預模式。

3.1 肝郁氣滯型

治法當以疏肝解郁、行氣和中，方劑以柴胡疏肝散為主。柴胡疏肝散出自《醫學統旨》，以《傷寒論》“四逆散”基礎方為疏肝理氣之代表方劑，功能疏肝解郁、行氣止痛，主治脅肋疼痛，或寒熱往來、噯氣太息、脘腹脹滿，脈弦。現代常用于非酒精性脂肪肝、急性肝炎、慢性胃炎、急性膽囊炎、脅間神經痛等屬肝郁氣滯者，類似相關功效的方劑有小柴胡湯和逍遙散。

3.2 肝絡血瘀型

治法當以疏肝養血、活血化瘀，以膈下逐瘀湯為主加減。膈下逐瘀湯是清代名醫王清任的名方，主治膈下氣滯血瘀形成痞塊、痛處不移、臥則腹墜、腎瀉久瀉，現用于非酒精性脂肪肝、慢性活動性肝炎、慢性肝硬化等屬血瘀氣滯者，類似相關功效的方劑有四物湯、桃紅四物湯、當歸芍藥散、復元活血湯和血府逐瘀湯等。

3.3 脾胃痰濕型

治法為健脾養胃、化濁消瘀，以二陳湯為主加減。二陳湯源于宋·《太平惠民和劑局方》，由法半夏、陳皮、茯苓、甘草組成，是一種能燥濕化痰、理氣和中的中醫藥方劑(二陳的由來是因配藥時選取半夏和陳皮應以陳舊者為佳而得此名)，現代常用于非酒精性脂肪肝、慢性胃炎、慢性膽囊炎等屬脾胃痰濕、肝郁氣滯者。類似相關功效的方劑還有六君子湯、半夏瀉心湯、平胃散、連樸飲、參苓白術散、五苓散等。

結合中醫臨床病案資料，對于非酒精性脂肪性肝病的治療常常是理氣、活血和化濕的方劑同時合用，如柴胡疏肝散+膈下逐瘀湯+六君子湯，或者柴胡疏肝散+復元活血湯+平胃散，或者二陳湯+血府逐瘀湯+柴胡疏肝散。理氣、活血和化濕的3個方劑組成一個藥物網絡，多成分、多功能、多層次、多靶點地進行機體內部互相調節、互相平衡、扶正祛邪、祛濁降脂。

誠然，本研究尚存在一定的局限性，僅僅定向挖掘非酒精性脂肪肝的證候特點和用藥規律，對于“方-證”對應原則及方藥作用機制的研究還未能實現。然而，本研究旨在建立一種從海量文本數據獲取“知識”和潛在“規律”，用于理解中醫基礎理論的內涵及方劑作用原理的生物信息學方法［8，9］。此外，文本挖掘及關系網構建策略對于發現新藥(新配伍組合)提供了可操作的技術平臺。

［1］李軍祥，陳潤花，蘇冬梅，等.非酒精性脂肪肝中醫治療研究進展［J］.世界華人消化雜志，2010，18(14):1442-1446.

［2］李軍祥，陳潤花.非酒精性脂肪性肝病的中醫藥研究進展［J］.現代消化及介入治療，2009，14(3):180-185.

［3］Zheng G.，Jiang M.，He XJ.，Zhao J.，Guo HT.，Chen G.，Zha QL.，Lu AP.Discrete derivative:a data slcing algorithm for exploration of sharing biological networks between rheumatoid arthritis and coronary heart disease［J］.BioData Min，2011，4:18-23.

［4］薛為民，陸玉昌.文本挖掘技術研究［J］.北京聯合大學學報·自然科學版，2005，19(4):59-63.

［5］J.C.，Lamirel S.A.Shehabi，M.Hoffmann，et al.Intelligent Patent AnalysisThrough the Use ofa NeuralNetwork:Experiment of Multi-viewpoint Analysis with the Multi SOM Model［M］.The ACL 2003Workshop on Patent Corpus Processing，2003:7-23.

［6］Rodriguez-Esteban R.Biomedical text mining and its applications［J］.PLOS Compute Biol.，2009，5(12):e1000597.

［7］Zheng G，et al.Two Dimensions Data Slicing Algorithm，a New Approach in Mining rules of literature in traditional Chinese Medicine in Communicationsin Computerand Information Science［M］.Springer-Verlag Berlin Heidelberg，2011:161-174.

［8］Li S.，et al.Understanding ZHENG in traditional Chinese medicine in the context of Neuro-Endocrine-Immune network［J］.IET Syst Biol，2007，1(1):51-60.

［9］姜淼，查青林，郭玉明，等.基于中醫藥科學思維的生物醫學創新研究思路與方法［J］.中國中醫基礎醫學雜志，2010，16(5):354.