華蟾素對比白介素-2腹腔灌注治療濕熱型惡性腹水的臨床觀察＊

左明煥，胡凱文，周 琴，肖 俐，李泉旺，姜 敏，劉傳波，安 超，李 娟，孫 韜

(北京中醫藥大學東方醫院，北京 100078)

惡性腹水［1］是晚期惡性腫瘤常見和難治的并發癥之一，是由于惡性腫瘤轉移至腹膜引起腹腔內異常體液的潴留，常見于胃癌、胰腺癌、直結腸癌、肝癌、卵巢癌、乳腺癌等，中位生存期僅為6個月，1年生存率小于10%，嚴重影響患者的生存期及生存質量，因此有效控制惡性腹水已成為腫瘤治療中亟待解決的問題之一。

我科從2010年開始觀察華蟾素腹腔灌注治療惡性腹水的臨床療效及不良反應，取得了較好的療效，尤其對于濕熱型惡性腹水療效更佳［2］，突出了中醫辨證論治理論的指導意義，但缺乏臨床隨機對照研究。因此，從2012年6月至2013月3月我們應用單中心、前瞻性、開放性、隨機對照的研究方法，以3∶1的比例使用華蟾素、白介素-2腹腔灌注治療濕熱型惡性腹水患者共60例，取得了較好的療效，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

60例入組患者均為于我院腫瘤科住院確診為濕熱型惡性腹水患者，治療組45例，對照組15例，卡氏評分在40～70分之間。其中男37例，女23例，年齡分布范圍26～87歲，老年患者(≥65歲)28例;病種方面胃癌15例，結直腸癌17例，胰腺癌8例，肝癌2例，肺癌3例，卵巢癌9例，子宮內膜癌6例;入組患者中大量腹水40例，中量腹水22例。

1.2 治療方法

本研究采用隨機數字表法分為治療組和對照組，根據既往研究60%患者經華蟾素腹腔灌注后出現腹痛［3］，因此本研究治療組中加入利多卡因10 ml以對癥緩解患者腹痛。治療組給予華蟾素腹腔灌注(華蟾素注射液50 ml+利多卡因10 ml+生理鹽水500 ml)，對照組給予白介素-2腹腔灌注(白細胞介素-2注射液40萬單位+生理水500 ml)，藥物經引流管緩慢滴入腹腔后，囑患者左右翻身以促進藥物充分吸收。每周給予藥物灌注2次，每2周為1個療程，1個療程后隨訪1個月。

1.3 評價標準

1.3.1 濕熱型惡性腹水判定標準 由于目前尚無惡性腹水局部辨證標準，故依據《素問·至真要大論》及《中醫基礎理論》、《中醫診斷學》中關于“陰與陽”、“寒與熱”的理論制定下述標準。主癥:①惡性腹水顏色為赤色和鮮明如橘皮的黃色;②腹部局部感覺脹滿、發熱。次癥:①惡性腹水稠厚濃濁、不均質;②惡性腹水氣味酸腐臭穢;③腹部皮溫偏熱，喜涼拒按(同時具備2個主癥和1項以上次癥方可診斷)。

1.3.2 腹水量的療效評價標準 參考2009年1月刊登于European Journal of Cancer的RECIST修訂版療效判定標準制定:完全緩解(CR):腹水完全消失，持續4周以上;部分緩解(PR):腹水減少50%以上，并持續4周以上;未完全緩解(NC):腹水減少不足50%，并持續4周以上;無效(PD):腹水無吸收或增加。治療有效率=［(CR+PR+NC例數)/總例數］×100%。

1.3.3 生活質量評價標準 參考卡氏體力狀況評分標準，治療前后評分差值增加10分以上為提高;變化不足10分為穩定;差值減少10分以上為降低。

1.3.4 不良反應評價標準 參考美國國家癌癥研究所NCI-CTC4.0藥物不良反應分度標準。

1.3.5 腹水中腫瘤標記物、紅細胞水平變化評價標準 由于目前國內外尚無官方評價標準，因此課題組成員自擬以下等級評分標準，以便直觀表達數據的變化幅度。0分:檢測數據較治療前增加;1分:較治療前減少 ＜25%;2分:減少25% ～49%;3分:減少50% ～74%;4分:減少≥75%;5分:檢測數據恢復正常。

1.4 統計學方法

采用SPSS 17.0統計軟件并建立數據庫對其進行統計分析。

2 結果

2.1 療效評價

2.1.1 腹水量變化 治療組完全緩解2例，部分緩解13例，未完全緩解15例，無效15例，有效率66.7%;對照組完全緩解0例，部分緩解3例，未完全緩解4例，無效8例，有效率46.7%，明顯低于治療組。治療前后2組間腹水量變化比較差異有統計學意義(P=0.023＜0.05)。

表1 治療前后腹水量變化情況

2.1.2 腫瘤標記物(TM)變化 華蟾素組TM水平下降超過50%占53.3%，較白介素-2組40%下降比率更為明顯，治療前后2組間腹水中TM水平變化比較差異有統計學意義(P=0.039＜0.05)。

表2 治療后腹水中異常TM水平變化

2.2 卡氏評分情況

華蟾素組在治療前后與隨訪之間比較差異無統計學意義(P＞0.05);白介素組在治療前后與隨訪之間比較差異無統計學意義(P＞0.05)。治療前后KPS評分差值在治療組和對照組之間比較差異無統計學意義(P=0.523＞0.05);隨訪中2組之間比較差異無統計學意義(P=0.523＞0.05)。因此，藥物灌注治療對行為狀況的改善影響較小。

表3 治療前后KPS比較(±s)

表3 治療前后KPS比較(±s)

組 別 治療前 治療第14天 隨訪華 蟾 素51.09 ±9.94 54.78 ±11.50 55.21 ±11.50白 介 素-2 51.33 ±9.90 52.67 ± 9.61 57.33 ± 9.61

2.3 不良反應

華蟾素組的主要不良反應為疼痛、惡心嘔吐及腹瀉，還有1例發生陰囊水腫，考慮為腹水壓迫、淋巴管堵塞引起，與華蟾素灌注無直接關系。白介素-2組主要不良反應為發熱、惡心嘔吐，發生率較治療組高，且不良反應積分變化在2組之間比較差異有統計學意義(P=0.037＜0.05)。

3 討論

惡性腹水屬中醫學“臌脹”范疇，最早見于《靈樞·水脹》有“腹脹身皆大，大與膚脹等也，色蒼黃，腹筋起，此其候也”。《靈柩·水脹》有“足脛腫，腹乃大，其水已成矣。以手按其腹，隨手而起，如裹水之狀，此其候也”，表明其以腹部膨大如水囊一樣、按之不凹陷、隨手而起為特征。有關本病的病因病機，喻嘉言《醫門法律》中認識到癥積日久可致臌脹:“凡有癥瘕、積塊、痞塊，即是脹病之根”。有關本病的證型，腫瘤患者全身、局部辨證多不統一［4］，全身多虛多寒、局部則多實多熱。《素問·至真要大論》中:“諸脹腹大，皆屬于熱……諸病有聲，鼓之如鼓，皆屬于熱……水液渾濁，皆屬于熱”，故惡性腹水局部證候多為濕熱證，腫瘤的形成又與毒邪密切相關，以性寒有毒的華蟾素注射液腹腔灌注治療局部辨證為濕熱毒證的惡性腹水證型與治則達到統一，符合中醫辨證論治的治病原則，故取得了較好的臨床療效。

西醫方面，惡性腹水形成的具體機制可總結如下［5］:①腹膜受腫瘤侵犯:腹膜毛細血管在血管活性物質的刺激下大量增生，但新生的血管內皮細胞受損，導致毛細血管通透性增高，造成大量血液成分滲出;②膈下淋巴管阻塞:淋巴回流受阻并潴留于腹腔形成惡性腹水;③低蛋白血癥:晚期腫瘤患者常伴有營養不良和肝功能損害，加之腫瘤的消耗以及引流腹水造成的蛋白丟失，使人體血清有效白蛋白水平降低，血漿外滲入腹腔形成腹水。

華蟾素注射液［6］為我國傳統藥材中華大蟾蜍陰干全皮制成的水溶性注射液，具有清熱解毒、利水消腫、化瘀潰堅等作用，已廣泛用于多種惡性腫瘤的治療［7］。現代研究證明，華蟾素注射液藥性為偏寒性［8］，其活性成分分為極性與非極性成分2種，極性組分為水溶性的吲哚類生物堿物質，非極性組分為親脂性的蟾毒內酯類物質，前者主要作用于血管，后者主要為直接抗腫瘤作用［9］。結合本次臨床觀察的相關數據推測，華蟾素注射液腹腔灌注治療惡性腹水的可能機制為:①華蟾素注射液直接殺滅腫瘤細胞［10］，縮小腫塊體積，減少腫瘤本身對淋巴管的阻塞，促進淋巴回流和腹水正常回流增加，使潴留于腹腔的液體減少;②有研究報道［11］，蟾毒靈具有抑制血管內皮細胞增殖、抗血管生成的活性，且作用機制與華蟾素降低瘤內VEGF及血管內皮細胞膜VEGFR-2(KDR)蛋白表達、調控與腫瘤血管生成的有關信號傳導有關。另本課題組既往臨床觀察［3］發現，華蟾素注射液胸腹腔灌注治療可顯著降低血性胸腹腔水中的紅細胞濃度，尤其是血性腹水。因此，可以推測華蟾素注射液通過抑制腫瘤分泌血管活性物質如VEGF，最終降低腹腔血管通透性，使血性成分滲出減少，達到抑制惡性腹水的作用;③華蟾素注射液直接收縮腹腔動靜脈，使得血管通透性降低，血性成分滲出減少;④華蟾素注射液使腹腔局部血管萎縮，或抑制腹腔腫瘤新生血管生成，使腹腔總體血管床面積降低，血性成分滲出減少［12］。白介素-2為細胞因子，主要由CD4+和CD8+細胞產生，具有廣泛的生物學效應，能促進T細胞核自然殺傷細胞NK等免疫效應細胞的增殖與分化，激活殺傷細胞 LAK以及單核/巨噬細胞，增強其抗癌活性［13］。另有研究報道，白介素-2可增強血管通透性，有助于腫瘤進一步攝取超抗原及效應細胞，通過改變膜的通透性而使腹水消退［14］。白介素-2臨床也常用于惡性腹水的治療，有一定療效，適用于中晚期病人腹水的治療，但其副作用可見高熱等，部分患者難以接受。

本研究在“局部辨證、局部治療”的原則上，根據《內經》等醫學經典記載以及研究者長期臨床觀察，選取濕熱型惡性腹水作為研究對象，進一步治療則在以上辨證基礎上以“寒者熱之”的治療原則為指導，以“性寒”的華蟾素注射液腹腔灌注治療濕熱型惡性腹水，并取得較好療效。從2組數據對比結果來看，華蟾素注射液較白介素-2在控制腹水量、降低腹水中腫瘤標記物水平有明顯優勢，同時不良反應相對較小，因此華蟾素腹腔灌注治療濕熱型惡性腹水值得進一步臨床推廣及使用。

［1］何義富，羅會芹，胡冰.惡性腹水的內科處理進展［J］.臨床腫瘤學雜志，2013，18(5):472-473.

［2］Chao An，Qin Zhou，Minghuan Zuo.et al.Clinial research on Intracavitary treatment with Cinobufacini injection for malignant pleuralorperitonealeffusions［J］.Drug Discoveries ＆Therapeutics，2012，10(6):8.

［3］周琴，左明煥，李泉旺，等.基于中藥寒熱屬性理論使用華蟾素治療惡性胸腹水的臨床研究［J］.北京中醫藥大學學報(中醫臨床版)，2013，20(4):11-14.

［4］衛月.癌癥病因病機的理論研究及芳香藥物的應用探討［D］.北京:北京中醫藥大學碩士學位論文，2010.

［5］張志紅.惡性腹水的研究進展［J］.中國腫瘤臨床與康復，2008，15(4):380-381.

［6］國家藥典委員會.中國藥典(二部)［S］.北京:中國醫藥科技出版社，2010.

［7］朱曉燕，劉魯明.華蟾素注射液及其活性成分抗腫瘤機制的研究進展［J］.世界腫瘤雜志，2006，5(4):272-275.

［8］王雙雙.華蟾素注射液寒熱藥性研究［D］.上海:第二軍醫大學碩士學位論文，2008.

［9］朱曉燕，孟志強，陳震，等.華蟾素注射液有效組分的分離與鑒別［J］.化學通報，2007，10:75-78.

［10］肖俐，何秀蘭，袁尚華.華蟾素注射液瘤內注射治療晚期口底癌1 例［J］.中國中醫基礎醫學雜志，2009，15(10):797-799.

［11］翟笑楓，呂祥，顧偉，等.蟾毒靈抑制血管生成作用的初步觀察［J］.中國中醫藥信息雜志，2010，17(8):29-31.

［12］胡凱文，李泉旺，梁楨楨.肝動脈泵入華蟾素對肝臟供血系統及脾動脈的影響［C］.第三屆國際中醫、中西醫結合腫瘤學術交流大會暨第十二屆全國中西醫結合腫瘤學術大會，2011.

［13］Marriott JB，Clarke IA，Dredge K，et al.Thalidomide and its analogues have distinct and opposing effects on TNF-alpha and TNFR2 during co-stimulation of both CD4+and CD8+T cells［J］.clin Exp Immunol，2002，30(1):75-84.

［14］王芳，馮利，楊霖，等.順鉑聯合重組人白介素-2序貫腔內注射治療消化道腫瘤癌性腹水的臨床觀察30例［J］.中國臨床實用醫學，2009，3(5):10-11.