抗炎合劑治療膿毒癥患者應激性高血糖臨床觀察*

卜建宏 李越華△ 閆國良 何文姬

（1.上海市中醫醫院，上海 200071；2.上海市普陀區人民醫院，上海 200069）

應激性高血糖是膿毒癥患者預后不良的一個獨立危險因素。應激性高血糖水平與危重病情呈正相關，隨著血糖的升高，感染性并發癥的風險顯著增加，機械通氣時間、院內感染的發生率、入住監護病房的時間及病死率均上升。筆者既往研究發現抗炎合劑對治療膿毒癥有效，本研究應用抗炎合劑加味治療膿毒癥應激性高血糖取得了較好的療效。現報告如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 西醫診斷標準參照中華醫學會急診醫學分會危重病專家委員會及中國中西醫結合學會急救醫學專業委員會2007年標準［1］。中醫證候標準亦參照2007年草案中毒熱內盛證候并結合臨床實踐，擬主癥為高熱、神昏、脈數；次癥為疼痛、腹脹、納呆等。入選患者必須滿足上述3項主癥，可兼有次要證候，經2名高年資主治職稱及以上中醫師同時判定符合者。排除標準：（1）既往有糖尿病史；（2）入院后查糖化血紅蛋白高于6.5%；（3）年齡小于18周歲或大于80周歲；（4）血流動力學極度不穩定不宜行鼻飼及口服藥物治療患者；（5）不符合熱毒內盛證者。

1.2 臨床資料 選擇筆者所在醫院ICU及急診科2011年7月至2013年6月符合膿毒癥并應激性高血糖診斷標準以及符合熱毒內盛者74例，將患者按隨機數字表法分為治療組39例和對照組35例。治療組男性21例，女性18例；年齡（61.38±8.43）歲；APACHEⅡ評分（19.25±3.56）分，空腹血糖（14.73±3.86） mmol/L。對照組男性17例，女性25例；年齡（60.91±9.18）歲；APACHEⅡ評分（18.44±4.89）分，空腹血糖（14.16±4.12）mmol/L。兩組患者臨床資料差異無統計意義（P＞0.05）。

1.3 治療方法 兩組基礎治療均給予膿毒癥常規集束化治療及積極抗感染治療，并配合腸內營養或混合營養。控制血糖方法：兩組患者均將100 U胰島素溶入0.9%氯化鈉注射液100 mL中，使用微量泵持續以4～6 U/h速度泵入，每2～4 h測定血糖1次，對照組血糖嚴格控制在4.6～6.0 mmol/L范圍，治療組血糖控制在6.0～9.0 mmol/L 范圍，在血糖＜8.0 mmol/L，可改用間斷皮下注射方式控制血糖。同時治療組加用抗炎合劑（由上海市中醫醫院制劑室提供），藥物組成：生大黃、黃連、黃芩、厚樸、敗醬草。上方濃煎取汁液100 mL，分2次口服或鼻飼，并觀察兩組療效。

1.4 觀察指標 兩組患者均于入組當天及第8日分別測定腫瘤壞死因子（TNF-α）、C 反應蛋白（CRP）、空腹血糖、空腹C肽并計算胰島素敏感指數，同時測定APACHEⅡ評分及中醫證候評分，統計低血糖發生率，隨訪28 d死亡率。中醫證候評分及療效判定方法：治療前后根據消失、輕、中、重度，主癥證候分別計為0、2、4、6 分， 次癥證候分別記為 0、1、2、3 分。證候療效率=（治療前的證候積分-治療后的證候積分）/治療前的中醫證候積分×100%。

1.5 療效標準 參照《中藥新藥臨床研究指導原則》［2］。臨床控制：治療后證候療效率≥95%。顯效：治療后證候療效率≥70%且＜95%。有效：治療后證候療效率為≥30%且＜70%。無效：治療后證候療效率＜30%。

1.6 統計學處理 應用SPSS17.0統計軟件。計量資料以（）表示，并對數據采用t檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 兩組臨床綜合療效比較 見表1。結果示經過7 d治療后，治療組中醫證候總有效率優于對照組 （P＜0.05）。

2.2 兩組治療后空腹血糖、空腹胰島素、胰島素敏感指數、低血糖發生率及隨訪28 d死亡率比較 見表2。結果示治療后治療組空腹血糖高于對照組 （P＜0.05），但低血糖的發生率卻顯著低于對照組（P＜0.01）；胰島素敏感性改善治療組優于對照組（P＜0.05），兩組28 d病死率相當。

2.3 兩組治療前后炎癥因子水平比較 見表3。結果示經治療后，治療組TNF-α、CRP水平均低于對照組（P＜0.01）。

表2 兩組膿毒癥患者治療后相關指標比較（）

表2 兩組膿毒癥患者治療后相關指標比較（）

表3 兩組膿毒癥患者治療前后炎癥因子水平比較（mg/L，）

表3 兩組膿毒癥患者治療前后炎癥因子水平比較（mg/L，）

3 討 論

膿毒癥并發應激性高血糖是膿毒癥的常見并發癥之一，其產生的機制主要與膿毒癥炎癥因子瀑布樣釋放相關。膿毒癥大量炎癥因子的產生，影響了胰島素受體或造成胰島素受體信號轉導通路缺陷相關，造成膿毒癥胰島素抵抗；炎癥因子還可以促使腎上腺皮質激素、胰高血糖素等升血糖激素的分泌，引起高分解代謝狀態，并造成了代謝紊亂，這兩種因素均可導致應激性高血糖。而高血糖又可加劇患者炎癥反應程度，加重感染程度和增加臟器功能衰竭的發生，同時高血糖還可刺激血管內皮細胞，內皮細胞過度活化可導致微血管收縮，血流淤滯，加重組織缺氧和臟器功能受損［3］。TNF-α在膿毒癥炎癥因子瀑布樣釋放中起關鍵作用，同時TNF-α在膿毒癥的胰島素抵抗中亦起到重要作用：TNF-α可通過增加胰島素受體絲氨酸或蘇氨酸磷酸化而降低其酪氨酸磷酸化，使其不能與胰島素受體正常結合，從而抑制胰島素受體的激酶活性［4］，誘導了胰島素抵抗。TNF-α還可刺激脂肪分解釋放脂肪酸［5-6］，使血糖升高。CRP濃度升高，亦抑制胰島素受體—絡氨酸激酶活性而加重胰島素抵抗（IR）［7］。在膿毒癥應激性血糖升高患者中，炎癥因子大量釋放可導致血糖升高，而應激性高血糖亦可刺激血中炎癥細胞因子分泌增加，兩者互為因果，形成膿毒癥惡性循環。本次研究發現通過積極干預膿毒癥炎癥因子釋放水平，可顯著改善膿毒癥IR，從而對膿毒癥預后產生較好影響。

目前對膿毒癥血糖控制水平存在爭議，既往認為采用胰島素強化療法嚴格控制血糖有利于膿毒癥患者的治療［7］，但最近發現強化胰島素治療，發生低血糖等不良反應增多，同時對患者中長期生存率無明顯益處［9-10］。但在對膿毒癥應激性高血糖治療中發現，胰島素可抑制NF-κB的調節途徑，從而減少TNF-α等多種炎性因子的濃度及炎性反應水平。胰島素還可通過促進內皮型一氧化氮合酶（eNOS）的合成分泌，抑制過多的誘生型一氧化氮合酶（iNOS）的產生，從而保護患者內皮細胞功能，對預防多臟器功能衰竭的發生有一定的作用［11］。因此，對膿毒癥應激性高血糖控制水平，還可能需要進一步探索。本研究發現，應用強化胰島素治療，確可在一定程度降低炎癥因子水平，但顯著增加了低血糖發生率。而28 d生存率，強化胰島素治療組似乎有不利影響。而試驗組配合中藥抗炎合劑，控制血糖在6.0～9.0 mmol/L范圍，不但明顯減少低血糖發生率，同時更顯著減少了膿毒癥應激性高血糖炎癥因子分泌及胰島素抵抗，對長期生存率也有較好的益處。

膿毒癥屬于中醫學“外感熱病”范疇［12］，早期以實證為主，重要證候為熱毒熾盛，從而可耗傷臟氣，致氣滯血瘀，瘀毒互結，腑氣不通，最終可導致陰陽離絕。抗炎合劑組方為大黃、黃連、黃芩、厚樸、敗醬草，三黃合用可清上中下三焦熱毒，大黃并有通腑瀉下之功，配合厚樸，敗醬草，共奏行氣清熱解毒之效。現代藥理研究也證實，以大黃為主的類方可降低炎性介質CRP含量，并能有效抑制TNF-α、IL-6等促炎因子的致炎作用，從而減輕膿毒癥時過度分泌，有利于免疫平衡的恢復［13］，黃芩、黃連、厚樸、敗醬草主要成分亦均有抗菌消炎作用［14-15］。

本研究表明，自制制劑抗炎合劑配合胰島素非強化治療膿毒癥應激性血糖升高，能更好地抑制炎癥細胞因子地分泌，增加外周組織對胰島素的敏感性，改善了胰島素抵抗，在胰島素適度控制應激性高血糖條件下，打破炎癥因子分泌與血糖升高這一惡性循環，并減少了低血糖不良事件的發生率，從而可改善膿毒癥患者的預后。

［1］中華醫學會急診醫學分會危重病專家委員會，中國中西醫結合學會急救醫學專業委員會.膿毒癥的定義、診斷標準、中醫證候診斷要點及說明（草案）［J］.中華急診醫學雜志，2007，16（8）：797-799.

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