貝那普利聯(lián)合阿托伐他汀對(duì)老年高血壓患者血管內(nèi)皮舒張功能及高敏C反應(yīng)蛋白、胰島素水平改善的研究

王湘富 賀志偉 張平 李文霞

治療高血壓的主要目的是在于降壓的同時(shí)最大限度地降低心腦血管病的死亡和致殘的總危險(xiǎn)性。除血壓因素外，其他影響高血壓患者預(yù)后的機(jī)制越來(lái)越受到人們的重視。本研究針對(duì)老年高血壓病患者，采取聯(lián)合運(yùn)用貝那普利和阿托伐他汀的方法，觀察其對(duì)高敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、肱動(dòng)脈內(nèi)皮舒張功能以及對(duì)血漿胰島素敏感性的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料和方法

1.1 研究對(duì)象 選擇2012～2013年在長(zhǎng)沙醫(yī)學(xué)院附屬人民醫(yī)院和附屬三三一醫(yī)院門(mén)診老年科、心內(nèi)科就診的1～2級(jí)老年高血壓患者84例(診斷符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管分會(huì)高血壓診斷和分級(jí)標(biāo)準(zhǔn))，經(jīng)2周安慰劑洗脫期后，隨機(jī)分為貝那普利組42例，其中男19例，女23例，年齡 65～78歲，平均(71.2±3.0)歲;貝那普利阿托伐他汀聯(lián)合組42例，其中男20例，女 22例，年齡 66～77歲，平均(71.3±2.8.)歲。2組年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)、血糖等方面相匹配。經(jīng)病史詢(xún)問(wèn)、體檢及有關(guān)檢查排除繼發(fā)性高血壓。

1.2 給藥方法 高血壓患者停藥＞2周，測(cè)量3次非同日血壓，取平均值并作為治療確定首次服藥量參考。貝那普利組給予貝那普利10 mg，每天1次，若療效不佳可增至20 mg。聯(lián)合組在貝那普利基礎(chǔ)上加阿托伐他汀10 mg，每日1次。每周測(cè)血壓≥2次，取結(jié)束前1周2次血壓平均值作為治療血壓。觀察期間不能滿(mǎn)意控制血壓或出現(xiàn)不能耐受的不良反應(yīng)，需加用其他降壓藥物者退出試驗(yàn)。觀察期間不用其他可能影響血糖、血脂代謝的藥物，療程為12周。

1.3 肱動(dòng)脈內(nèi)皮依賴(lài)性舒張功能檢測(cè) 參照Celemajer等的方法，采用彩色多普勒超聲診斷儀和變頻探頭，患者仰臥位休息10 min后，于右臂肘上2～15 cm處探測(cè)肱動(dòng)脈，取其縱切面，測(cè)量其心室舒張末期時(shí)前后內(nèi)膜之間的距離。測(cè)得肱動(dòng)脈的基礎(chǔ)內(nèi)徑(D0)后，經(jīng)反應(yīng)性充血試驗(yàn)，將血壓計(jì)袖帶縛于前臂，充氣加壓至300 mmHg，持續(xù)4 min后放氣，于放氣后60～90 s測(cè)量肱動(dòng)脈內(nèi)徑(D1)以反應(yīng)充血前后內(nèi)徑百分率變化代表內(nèi)皮依賴(lài)性舒張功能(D)，計(jì)算方法:D(%)=(D1－D0)/D0×100%

1.4 胰島素抵抗的檢測(cè) 受試者于用藥前后測(cè)空腹血糖(FPG)及空腹胰島素(FPI)，計(jì)算胰島素敏感指數(shù)(ISI)，計(jì)算方法:ISI=Ln1/(FPI×FPG)。

1.5 hs-CRP、肝腎功能及體質(zhì)量指數(shù)的檢測(cè) 受試者于用藥前后均采用我院AU400血液生化自動(dòng)分析儀測(cè)定hs-CRP、肝腎功能及血脂;所有受試者于用藥前后計(jì)算體質(zhì)量指數(shù)。

2 結(jié)果

2.1 降壓情況 按全國(guó)高血壓治療指南判斷降壓療效。治療12周后，降壓方面，貝那普利組較治療前的改善，與治療前比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)，而在降壓、降脂方面，聯(lián)合組療效更顯著(P＜0.01)，見(jiàn)表1。

表1 2組患者治療前后血壓及血脂水平比較(±s，n=42)

表1 2組患者治療前后血壓及血脂水平比較(±s，n=42)

注:與治療前比較，*P＜0.05，＊＊P＜0.01;與貝那普利組比較，△△P＜0.01

治療后

2.2 胰島素敏感性和hs-CRP的變化 2組患者治療后FPI和hs-CRP水平較治療前降低(P＜0.05)，ISI均較治療前有顯著升高(P＜0.05)，但聯(lián)合組變化更明顯(P＜0.05)，見(jiàn)表2。

表2 2組患者治療前后FPG、FPI、hs-CRP水平的比較(±s，n=42)

表2 2組患者治療前后FPG、FPI、hs-CRP水平的比較(±s，n=42)

注:與治療前比較，﹡﹡P＜0.01;與貝那普利組比較，△△P＜0.01

2.3 對(duì)血液介導(dǎo)的內(nèi)皮依賴(lài)性血管舒張功能的影響2組患者治療后肱動(dòng)脈內(nèi)徑的基礎(chǔ)值及血流介導(dǎo)的內(nèi)皮依賴(lài)性舒張功能較治療前明顯改善(P＜0.01);治療后2組間比較，聯(lián)合組改善更明顯(P＜0.01)，見(jiàn)表3。

2.4 其他指標(biāo)及不良反應(yīng)觀察 2組患者肝腎功能治療前后無(wú)變化，體質(zhì)量指數(shù)也未見(jiàn)改變。未出現(xiàn)不良反應(yīng)，無(wú)退出試驗(yàn)病例。

表3 2組患者治療前后內(nèi)皮功能的比較(±s，n=42)

表3 2組患者治療前后內(nèi)皮功能的比較(±s，n=42)

注:與治療前比較，﹡﹡P＜0.01;與貝那普利組比較，△△P＜0.01

組別 肱動(dòng)脈內(nèi)徑基礎(chǔ)值(mm) FMD(%)貝那普利組 治療前 3.78±0.65 4.41±0.25治療后 4.11±0.42＊＊ 8.14±0.52＊＊聯(lián)合組 治療前 3.65±0.61 4.22±0.41治療后 4.56±0.55＊＊△△ 8.84±4.98＊＊△△

3 討論

在老年高血壓受試列隊(duì)中，正如所預(yù)期的因果關(guān)系，采用貝那普利治療可顯著降低血壓，聯(lián)合阿托伐他汀治療可以對(duì)降壓、降脂更為顯著，尤其對(duì)改善血管內(nèi)皮、保護(hù)心腦腎靶器官顯出疊加效應(yīng)，且不良反應(yīng)無(wú)明顯增加［1-2］。

最近研究認(rèn)為，覆蓋血管內(nèi)膜面的內(nèi)皮細(xì)胞能生成、激活和釋放各種血管活性物質(zhì)，如一氧化氮、前列環(huán)素、內(nèi)皮素、內(nèi)皮依賴(lài)性血管收縮因子等，均可調(diào)節(jié)心血管功能。老年高血壓患者內(nèi)皮功能受損，內(nèi)皮依賴(lài)性血管擴(kuò)張作用減弱［3-4］。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)貝那普利及他汀類(lèi)藥物均能有效降低血壓及改善血管內(nèi)皮依賴(lài)性舒張功能［2，5］。本組資料觀察結(jié)果顯示，老年高血壓患者內(nèi)皮依賴(lài)性功能受損，經(jīng)貝那普利和阿托伐他汀聯(lián)合治療12周后肱動(dòng)脈內(nèi)皮依賴(lài)性舒張功能明顯改善。

研究顯示，C反應(yīng)蛋白(CRP)在老年高血壓患者高于正常人群，并且與高血壓及其并發(fā)癥相關(guān)。本研究觀察到2組治療后hs-CRP均有下降，可能與下列因素有關(guān):ACEI抑制由AngⅡ介導(dǎo)的刺激生長(zhǎng)因子、細(xì)胞因子及趨化因子的產(chǎn)生和釋放［2，6-7］。降低血壓可以降低血清中的hs-CRP水平。同時(shí)，他汀類(lèi)藥物具有較強(qiáng)的抗炎癥反應(yīng)作用，更大程度地降低炎癥標(biāo)志物水平。抗炎作用獨(dú)立于其降脂作用，這一作用有可能與其阻斷膽固醇合成中的類(lèi)異戊二稀中間體有關(guān);后者是幾種具有生物學(xué)活性的物質(zhì)，參與黏附分子，G蛋白的合成和修飾，以及平滑肌細(xì)胞的增生［4］。本研究顯示，貝那普利聯(lián)合阿托伐他汀，對(duì)降低hs-CRP、保護(hù)靶器官有疊加效應(yīng)。

現(xiàn)在已知，胰島素抵抗是高血壓和2型糖尿病發(fā)生的共同病理生理基礎(chǔ)。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，胰島素抵抗引起繼發(fā)性高胰島素血癥，后者使腎水鈉再吸收增強(qiáng)，交感神經(jīng)活性亢進(jìn)，動(dòng)脈彈性減退，從而使血壓升高［8］。老年高血壓患者ISI降低，表明老年高血壓患者存在胰島素抵抗［9］。高胰島素血癥和胰島素抵抗是引起高血壓的危險(xiǎn)因素。貝那普利為不含羥基的強(qiáng)效、長(zhǎng)效的ACEI，具有降低血漿胰島素水平，并能改善胰島B細(xì)胞功能的作用［10］。本組42例患者使用貝那普利后FPI下降，ISI增加，提示貝那普利具有改善高血壓患者胰島素抵抗的作用。阿托伐他汀同樣可使FPI下降，ISI增加，提示它也具有改善高血壓患者胰島素抵抗作用，其機(jī)制可能與他汀類(lèi)藥物降低內(nèi)皮素、改善內(nèi)皮功能、擴(kuò)張小動(dòng)脈、增加骨骼肌血流量、提高胰島素受體對(duì)胰島素的敏感性、從而改善周?chē)M織對(duì)葡萄糖的利用有關(guān)［3］。

綜上所述，本研究顯示了聯(lián)合應(yīng)用貝那普利和阿托伐他汀，可以改善血管內(nèi)皮舒張功能，降低炎癥，保護(hù)血管，改善胰島素抵抗，對(duì)肝腎功能無(wú)不利影響，不良反應(yīng)較少，患者耐受性好，對(duì)老年高血壓患者具有良好的適應(yīng)性，尤其適應(yīng)合并糖耐量降低的患者。

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