西格列汀對糖尿病合并動脈粥樣硬化患者的治療作用

毛艷玲，林毅輝，彭雪峰，何 芳

（福建醫科大學附屬泉州市第一醫院內分泌代謝科，福建 泉州 362018）

近年來針對糖尿病血管病變的研究進展很多，阻止或延緩動脈粥樣硬化的進展仍是目前世界范圍的一個難題。致糖尿病患者動脈粥樣硬（atherosclerosis，AS）損害的潛在機制仍不完全清楚；因此，在降糖同時兼顧抗動脈硬化的藥物應用于臨床已成為趨勢；故我們對初次診斷為單純糖尿病及合并頸動脈粥樣硬化患者服用西格列汀前后進行如下研究。

1 資料與方法

1.1 一般資料

入選患者均為2011-03～2013-06在泉州市第一醫院內分泌科門診及住院行口服葡萄糖耐量試驗（OGTT）及胰島素、C肽激發試驗初診為T2DM 患者，共90例，均符合1999年WHO 的T2DM 診斷標準。其中男46例，女44例；年齡45.0～55.1歲，平均（50.77±12.54）歲，體重指數（BMI）25.9～32.3kg／m2，平均（29.8±0.7）kg／m2；無基礎疾病，血壓、肝腎功能均在正常范圍，入選前均未治療。根據頸動脈彩超結果，分為兩組：單純糖尿病組（I組）59例，男30例，女29例，平均年齡（50.61±12.61）歲；糖尿病合并頸動脈粥樣硬化組（II組）31例，男16例，女15例，平均年齡（51.01±10.17）歲。兩組性別及年齡差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經醫院倫理委員會批準，患者均知情同意。

1.2 方法

患者經糖尿病宣教后，均給予糖尿病飲食及適當運動鍛煉，同時給予西格列汀（杭州默沙東制藥有限公司生產）100mg、1次／d口服，共治療隨訪6個月。觀察指標：通過內分泌科門診復診獲得患者資料；隨訪時間6個月，觀察比較治療前后胰島素（INS）及CRP、糖基化血紅蛋白水平（HbA1C），并采用逆轉錄多聚酶鏈反應（RT-PCR）方法檢測靜脈血中MCP-1、VCAM-1 mRNA 表達水平的變化；同時觀察記錄治療期間的不良反應。

1.3 統計學方法

2 結果

初診的T2DM 患者治療前后的各項指標的檢測結果比較：見表1～3；采用RT-PCR 方法檢測治療前后兩組患者靜脈血中MCP-1、VCAM-1mRNA 表達水平的變化。治療期間，兩組均未出現顯著地低血糖、消化道癥狀及肝腎功能異常等不良反應。見表4～5。

表1 藥物治療前后I組病人治療前后空腹INS及HbA1C變化比較（±s）

表1 藥物治療前后I組病人治療前后空腹INS及HbA1C變化比較（±s）

注：治療后與治療前比較▲P＜0.05。

表2 藥物治療前后II組病人治療前后空腹INS及HbA1C水平變化比較（±s）

表2 藥物治療前后II組病人治療前后空腹INS及HbA1C水平變化比較（±s）

注：治療后與治療前比較▲P＜0.05。

表3 藥物治療前后I組及II組病人治療前后CRP水平變化比較（±s）

表3 藥物治療前后I組及II組病人治療前后CRP水平變化比較（±s）

注：治療后與治療前比較▲P＜0.05；兩組同期比較●P＜0.05，※ P＜0.01。

表4 藥物治療前后各組病人靜脈血中MCP-1mRNA表達水平變化比較（±s）

表4 藥物治療前后各組病人靜脈血中MCP-1mRNA表達水平變化比較（±s）

注：治療后與治療前比較▲P＜0.05；兩組同期比較●P＜0.05，※ P＜0.01。

表5 藥物干預前后各組病人靜脈血中VCAM-1mRNA表達水平變化比較（±s）

表5 藥物干預前后各組病人靜脈血中VCAM-1mRNA表達水平變化比較（±s）

注：治療后與治療前比較▲P＜0.01；兩組同期比較●P＜0.05，※ P＜0.01。

3 討論

2010年中國疾控中心慢病中心等多家機構共同進行的“中國慢病監測及糖尿病專題調查”報告中顯示，中國成年人口中（18歲及以上）糖尿病發病率為9.7%，大于60歲的老年人患病率高達19.6%，中國成年糖尿病患者約有9700萬人［1］。心血管疾病（Cardiovascular disease，CVD）仍然是糖尿病患者的主要死亡原因，約占其總死亡率的70%～75%，且糖尿病患者的臨床表現更隱蔽不典型。因此，CVD 的防治已成為全球醫藥學界及全社會共同關注的重要研究領域。盡管近年來針對糖尿病血管病變的研究進展很多，但阻止或延緩動脈粥樣硬化的進展仍是目前世界范圍的一個難題。傳統降糖藥物降糖效果雖然得到肯定，但阻止動脈硬化的作用卻少之又少。

目前，已越來越清楚的認識到炎癥是AS及并發癥的根源，不再被認為AS是單純血脂紊亂。炎癥過程的許多機制及調節因子已被認識，其中Hs-CRP是最重要的炎性因子。CRP可促進培養VECs ET-1、PAI-1、CD40及VCAM-1、ICAM-1、E選擇素、MCP-1表達，抑制內皮依賴的NO釋放，并有研究表明，CRP能激活調節炎癥因子基因轉錄的NF-κB，從而促進AS。總之，炎癥參與了粥樣斑塊形成、進展及斑塊破裂的全過程，炎癥調節子不僅作為一種生物因子參與AS 形成，而且也是冠脈綜合征風險的獨立預測因子［2］。

西格列汀是第一個上市的DPP-4抑制劑，它是二肽基肽酶4（DPP-4）抑制劑，阻止DPP-4水解腸促胰島激素，進而提高活性形式的GLP-1和GIP 的血漿濃度。通過增加活性腸促胰島激素水平，西格列汀能夠以葡萄糖依賴的方式改善胰島細胞功能［3］，促進胰島素釋放，降低胰高糖素水平［3］；西格列汀對于2型糖尿病患者，可通過促使胰島素和胰高糖素水平的變化，進而降低糖化血紅蛋白A1c（HbA1c）、空腹血糖和餐后血糖水平，且與安慰劑組相比無明顯的不良反應［5，6］；西格列汀是一種有效和高度選擇性的DPP-4酶抑制劑，在治療濃度下不會抑制與DPP-4密切相關的DPP-8或DPP-9；同時既往研究表明，西格列汀可減輕心肌纖維化，同時科減少心肌細胞的凋亡［7］。

從本研究中可以看出，西格列汀在降糖的同時，可以降低CRP 水平，以及MCP-1、VCMA-1mRNA 表達水平。從而可以推斷，西格列汀在降糖的同時，可以起到抗動脈硬化的作用。西格列汀對糖尿病冠心病保護作用機制研究國外較少，國內鮮有，本實驗旨在研究通過西格列汀治療前后，糖尿病患者糖基化血紅蛋白、胰島素、CRP4水平的變化，以及治療前后靜脈血中MCP-1、VCAM-1的mRNA 表達情況。從而進一步研究西格列汀對糖尿病及合并動脈粥樣硬化患者的血管保護作用，為長期為此困惑的臨床醫生找到一種新途經，大大降低心血管事件的發生，減少糖尿病CVD 患者痛苦，為國家社會節約大量經濟支出。

盡管近年來針對糖尿病血管病變的研究進展很多，阻止或延緩動脈粥樣硬化的進展仍是目前世界范圍的一個難題。致糖尿病患者動脈粥樣硬（atherosclerosis，AS）損害的潛在機制仍不完全清楚；因此，在降糖同時兼顧抗動脈硬化的藥物應用于臨床已成為趨勢；故我們對初次診斷為單純糖尿病及合并頸動脈粥樣硬化患者服用西格列汀前后進行如下研究分析。

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