肺結核抗癆中發生類赫反應的危險因素

胡良安 傅 玉 羅永艾 黃習臣 (重慶醫科大學附屬第一醫院，重慶 400016)

類赫反應(PR)是結核患者在抗癆過程中出現臨床或(和)X線表現的惡化，或者出現新的結核表現，這些表現不能用結核病正常發展過程來解釋，因抗癆后結核病患者原有一些表現已有改善〔1〕。PR一直是結核病診治上的一大難題，因在臨床上PR易與抗癆失敗、結核耐藥或肺部感染相混淆。各種結核的抗癆過程中都可發生PR，以前的研究集中在肺外結核〔2〕和HIV并發結核〔3〕的患者抗癆時發生PR的臨床特點及危險因素，對HIV陰性肺結核患者的報道很少。本文評價HIV陰性肺結核患者在抗癆過程中PR的發生率、臨床表現及危險因素。

1 對象與方法

1.1研究對象 2009～2011年符合標準診斷為肺結核患者1 612例，但有151合并肺外結核、63例合并免疫性疾病或全身使用皮質激素、55例失訪以及33例沒有完成抗癆而被剝除，最后1 310例診斷為肺結核的患者完成治療入選研究。男691例，女619例，年齡(48±27)歲。肺結核的診斷:結核菌陽性診斷362例;組織病理學診斷115例(8.8%);其余臨床診斷。平均抗癆時間9.9個月，平均隨訪時間11.2個月。體重指數(BMI，23.5±7.9)kg/m2;并發癥:糖尿病 83 例，慢性肝病 74例，慢性腎病52例，心臟病48例，慢性肺病47例;外周血實驗室檢查:白蛋白(29±18)g/L，血紅蛋白(107±43)g/L，乳酸脫氫酶(LDH)(342±146)IU/L;肺結核的診斷:臨床診斷833例，抗酸桿菌陽性362例，組織病理學115例，抗癆時間(9.9±2.7)個月，隨訪時間(11.2±3.6)個月。

1.2入選及排除標準:入選標準:①痰結核菌培養陽性;②痰涂片檢查抗酸桿菌陽性;③肺組織病檢系典型的干酪樣壞死肉芽腫炎癥;④臨床及胸片支持肺結核及隨后抗癆有效。排除標準:①年齡＜18歲;②合并肺外結核(包括結核胸膜炎);③全身使用皮質激素強的松＞20 mg/d，或相當劑量的其他皮質激素，或細胞毒性藥物，或腫瘤壞死因子(TNF)-α阻滯劑的患者;④自身免疫性疾病、HIV感染者、干細胞移植或實體器官移植患者;⑤隨訪小于6個月或沒有完成抗癆的患者也排除。

1.3定義 ①PR結核患者抗癆2 w后出現的臨床表現或(和)X線表線的惡化，而患者原有表現隨抗癆已有好轉。②X線表現惡化是指肺實質病灶增多、增大或出現新病灶以及出現胸腔積液。③PR發生時間是指抗癆開始到PR發生的時間。

1.4數據收集 PR及基本特征數據從數據登記庫提取。收集肺結核患者診斷時年齡、性別、BMI、并發癥、實驗數據、X線胸片特點。對發生PR的患者，評價PR發生的時間，PR的臨床、實驗檢查及放射學特點，PR的治療。

1.5統計學方法 使用SPSS16.0統計軟件進行t檢驗和χ2檢驗，多元邏輯回歸分析用于PR發生的獨立危險因子的分析。

2 結果

2.1PR發生情況及PR患者一般情況 抗癆后76例患者發生PR，表現為放射學惡化伴或不伴臨床癥狀的惡化，具體情況為年齡(36±18)歲，男 35 例，女 41 例;BMI(17.6±5.6)kg/m2，PR發生時間(40±38)d，PR癥狀:發熱28例，咳嗽25例，呼吸困難16例，胸痛10例，ARDS 6例，無癥狀36例，PR X線表現:肺實質病灶惡化36例，胸腔積液32例，心包積液5例，CNS病變4例;PR處理:糖皮質激素25例，抽液24例，呼吸機6例，沒處理35例，誤診情況:肺炎32例，耐藥24例，肺癌6例，誤診處理:抗生素34例，改變抗癆方案22例，手術5例。

2.2發生PR否患者一般情況比較 與沒有發生PR的患者比較，發生PR的患者在性別、并發癥、血紅蛋白方面無差異(P＞0.05)，然而，PR患者比沒有發生 PR的患者年輕(P＜0.05)、BMI低(P＜0.05)和血白蛋白水平低(P＜0.05)。與沒有發生PR的患者比較，PR患者初始外周血淋巴細胞低(P＜0.05)，而發生PR患者的外周血淋巴細胞數明顯增加(P＜0.05)。但是對沒有發生PR組患者，在抗癆1.5個月時復查外周血淋巴細胞計數(P＞0.05)與抗癆前無差異。發生PR組與沒有發生PR組患者之間外周血淋巴細胞數的變化量有顯著差異(P＜0.05)。見表1。

表1 PR與否患者的特征比較(s)

表1 PR與否患者的特征比較(s)

特征 未發生PR患者(n=1 234)PR患者(n=76)P值49±24 36±18 ＜0.05男/女 656/578 35/41 NS BMI(kg/m2)23.9±8.1 17.6±5.6 ＜0.05并發癥 180(14.6%)10(13.2%)＞0.05外周血實驗室檢查血紅蛋白(g/L)108±45 103±33 ＞0.05白蛋白(g/L)30±18 24±13 ＜0.05 LDH(IU/L)339±149 347±156 ＞0.05初始淋巴細胞(個/mm3)1 649±916 915±473 ＜0.05 PR時淋巴細胞(個/mm3)1 786±1 032 1 219±534 ＜0.05初始與PR時差值(個/mm3)年齡(歲)137±123 304±287 ＜0.05

2.3多元邏輯回歸分析 BMI＜17 kg/m2(OR 1.23，95%CI 1.07～13.17)、初始血白蛋白水平＜24 g/L(OR 1.92，95%CI 1.13～17.19)、初始淋巴細胞數＜900 個/mm3(OR 1.45，95%CI 1.15～16.28)以及初始與PR發生時淋巴細胞數的變化量＞300個/mm3(OR 1.25，95%CI 1.12 ～12.82)，是發生 PR的獨立危險因素(P＜0.05)。在單變量分析中，年齡＜35歲與發生PR有關，但作了白蛋白、初始淋巴細胞數、性別及體重指數校正后無相關性。

3 討論

結核抗癆中出現PR是很常見的現象，特別是HIV陽性的肺外結核患者更易發生PR，其發生率為6% ～30%，其發生時間大多數在抗癆后 2 個月左右〔1，2，4，5〕，本研究 HIV 陰性肺結核患者的表現:PR發生率5.8%，PR的平均發生時間是抗癆后40 d，因此肺結核與HIV陽性結核及肺外結核發生PR的表現是不同的。

肺外結核發生PR的臨床表現易出現中樞神經系統(CNS)和胸膜病變〔1〕，HIV陽性結核發生 PR易出現淋巴結腫大〔3〕。本研究患者發生PR的最常見臨床表現為發熱、咳嗽和呼吸困難，有7.9%患者表現為ARDS的嚴重病例，只有4例發生CNS表現，沒有淋巴結腫大;最常見的X線表現是肺實質病灶惡化和胸腔積液，Choi等〔5〕報道這些新的肺實質病灶表現為“良性”或“惡性”樣結節或團塊，它多數情況出現在肺外周。這些表現極易導致誤診誤治，本研究中有24例誤診為耐藥結核而改為二線抗癆藥;32例誤診為肺炎或其他感染而濫用抗生素;最嚴重的是有6例誤診為肺癌，其中5例行開胸手術。誤診誤診治給患者在經濟、身體及精神上造成極大的損害。

關于在結核治療中發生PR的危險因素的資料很少，Jeon等〔6〕在結核胸膜炎患者多變量分析中發現胸液中嗜酸細胞比例與PR發生相關。本研究發現:更年輕、低蛋白血癥及低BMI的患者更易發生PR;另外初始淋巴細胞數低以及初始與PR發生時淋巴細胞數變化大也與PR的發生顯著有關，與以前報道一致〔7〕。在多變量分析中，研究發現肺結核患者的不良基礎條件，如低BMI、低蛋白血癥、低淋巴細胞數量是發生PR的獨立危險因素，另外，基礎與發生PR時淋巴細胞數變異大也是重要因素。

雖然PR發生的具體機制不清楚，但它歸因于宿主的免疫反應，包括遲發超敏反應、免疫抑制的降低，或者對結核菌抗原(如結核菌蛋白或其他細胞壁成分)的反應〔1，8〕。在活動性結核單個核細胞中，結核菌蛋白介導的TGF-β導致免疫抑制反應;當抗癆開始后，T細胞反應逐漸恢復，細胞因子(如IFN-γ和TNF-α)正常化;隨著活菌的逐漸減少以及死亡結核菌增多，導致單核/巨噬細胞活化，TNF-α等炎癥因子產生增多而發生PR。Ⅰ型及Ⅱ型輔助細胞都參與這一系列反應。

為了充分理解這些結果，必須認識到本研究的局限性。①受限于回顧研究的性質，選擇性偏倚可能影響結果的意義，這通過校正多變量分析解決，然而無限性混雜偏倚可能仍存在。②只有362例(27.6%)患者作微生物檢查，以及大多數病例沒有藥敏資料，然而在中國，對一線抗癆藥耐一種以上的發生率是8.32%，泛耐藥發生率是0.68%〔9〕，本研究患者中的一些PR現象可能與因耐藥而抗癆無效有關，然而，在一線抗癆藥物治療期間發生PR的所有患者繼續原方案抗癆而好轉，所以藥耐可能性是極小的。

總之，研究發現:①在肺結核患者抗癆中出現PR是很常見的現象，但從臨床或放射特征來診斷PR仍然是困難的，常易誤診誤治;②有低蛋白血癥、低BMI、初始淋巴細胞數量較低以及初始與抗癆后淋巴細胞數的變化量較大的肺結核患者更易發生PR，這在臨床上有助于區別是PR發生，或是肺炎或耐藥而抗癆治療失敗，防止不必要的損害性治療處理。

1 Cheng VC，Ho PL，Lee RA，et al.Clinical spectrum of paradoxical deterioration during anti-tuberculosis therapy in nonHIV-infected patients〔J〕.Eur J Clin Microbiol Infect Dis，2002;21(11):803-9.

2 Jung JW，Shin JW，Kim JY，et al.Risk factors for development of paradoxical response during anti-tuberculosis treatment in HIV-negative patients with pleural tuberculosis〔J〕.Tohoku J Exp Med，2011;223(3):199-204.

3 Breen RA，Smith CJ，Bettinson H，et al.Paradoxical reactions during tuberculosis treatment in patients with and without HIV co-infection〔J〕.Thorax 2004;59(8):704-7.

4 Memish ZA，Mah MW，Mahmood SA，et al.Clinico-diagnostic experience with tuberculous lymphadenitis in Saudi Arabia〔J〕.Clin Microbiol Infect，2000;6(3):137-41.

5 Choi YW，Jeon SC，Seo HS，et al.Tuberculous pleural effusion:new pulmonary lesions during treatment〔J〕.Radiology，2002;224(2):493-502.

6 Jeon K，Choi WI，An JS，et al.Paradoical response in HIV-negative patients with pleural tuberculosis:a retrospective multicentre study〔J〕.Int J Tuberc Lung Dis，2012;16(6):846-51.

7 Cheng SL，Wang HC，Yang PC.Paradoxical response during anti-tuberculosis treatment in HIV-negative patients with pulmonary tuberculosis〔J〕.INT J Tuberc Lung Dis，2007;11(12):1290-5.

8 Afghani B，Lieberman JM.Paradoxical enlargement or development of intracranial tuberculomas during therapy:case report and review〔J〕.Clin Infect Dis，1994;19(6):1092-9.

9 Zhao YX.National survey of drug-resistant tuberculosis in China〔J〕.N Engl J Med，2012;366(23):2161-70.