探討注射用奧扎格雷鈉設備清潔驗證方法

王艷敏

摘 要：注射用奧扎格雷鈉設備清潔驗證的目的一方面是為了驗證所制定的清潔規程是否符合生產工藝要求，另一方面是通過驗證制定出更為合理、優化的清潔規程。該文主要可分為兩大部分，第一部分：對生產注射用奧扎格雷鈉的配液系統、灌裝系統等與藥液直接接觸的設備情況進行概述；第二部分：制定出設備清潔方案，然后根據設備清潔驗證方案實施清潔驗證，通過制定合格的清潔驗證標準，選取適當的取樣點進行驗證，看是否在合格標準內。通過一系列的驗證數據歸納分析，表明清潔驗證結果的有效性、可靠性。

關鍵詞：注射用奧扎格雷鈉設備 清潔驗證 有效性

中圖分類號：R927.2 文獻標志碼：A 文章編號：1674-098X（2014）04（c）-0200-04

1 緒論

在注射用奧扎格雷鈉的生產過程中，與藥品直接接觸的設備主要有：配制系統（包括配液罐、中轉罐、連接軟管以及管道）、灌裝系統（與產品直接接觸的部件有下料管、筒式過濾器、接液桶、硅膠管、灌裝針）。

其中配制系統分為兩部分，一部分包括配液桶、筒式過濾器、卡箍及配套軟管等，主要采用手工清洗的方式，與產品直接接觸的部件有配液桶、筒式過濾器、卡箍及配套軟管等。另一部分包括配液罐、中轉罐、連接軟管以及管道等，按配液系統清洗SOP，采用CIP的方式進行清洗。配液罐清潔完成后，將配液罐的清洗水用壓縮空氣通過中轉罐的噴淋球對中轉罐進行清洗，然后通過輸送管道循環清洗。以上操作重復清洗三次，完成對整個配液系統進行清潔。

灌裝系統，按灌裝機清潔、消毒規程，灌裝機采用手工清洗的方式。

其中配液罐的攪拌槳軸、攪拌槳內壁及管道連接處屬“難清潔”的部位，需對其整個表面進行取樣。

因目前該生產線只生產注射用奧扎格雷鈉（80 mg），化學殘留量以電導率做為參考，不做化學最大殘留量的計算。

本驗證要求三個生產連續批次進行清潔驗證，清潔后對配液系統與灌裝系統進行目檢和殘留檢測，檢測結果應全部合格，清潔驗證方可通過。

2 驗證實施

2.1 驗證計劃

在注射用奧扎格雷鈉生產時，同步進行三批清潔驗證。每批生產結束后按照各設備清潔SOP進行清潔，同時按照各設備規定取樣點進行取樣檢測。

2.2 取樣工具、取樣溶劑及取樣方法

2.2.1 取樣工具

帶塞子錐形瓶250 ml，帶塞子無菌錐形瓶250 ml，帶塞子試管，帶塞子無菌試管，普通棉簽，無菌棉簽。

2.2.2 取樣溶劑

注射用水

2.2.3 取樣方法

2.2.3.1 淋洗法[1|取樣

1）根據淋洗水流經設備的線路，選擇淋洗線路相對最下游處進行取樣，在清潔程序最后一步淋洗即將結束時分別收集微生物測試樣品和化學測試樣品。

2）取樣完成后在試管上貼上標簽，標明取樣日期、樣品編號及取樣人。

2.2.3.2 擦拭法[2|取樣

1）擦拭表面的面積約為25 cm2。

2）用注射用水濕潤棉簽，將棉簽頭按在取樣表面上，用力使其彎曲，平穩而緩慢地擦拭取樣表面，擦拭過程應覆蓋整個表面，翻轉棉簽，讓棉簽的另一面也進行擦拭，但與前次擦拭移動方向垂直見：棉簽擦拭取樣圖示意圖（見圖1）。

3）取樣完成后，將棉簽用剪刀剪斷，并放入試管并蓋上。取樣過程中，手不得觸碰到放入試管的部份。

4）取樣完成后在試管上貼上標簽，標明取樣日期、樣品編號及取樣人。

2.2.4 取樣、測試

2.2.4.1 按表1的要求，準備好足夠的取樣工具。取樣瓶需進行清洗、除熱原。

2.2.4.2 在2013年5月進行的201305 01、20130502、20130503三批注射用奧扎格雷鈉生產完成后，按《凍干配液系統清潔SOP》、《凍干灌裝系統清潔SOP》進行清潔。

2.2.4.3 清潔完成后，取最后一步淋洗水進行PH、電導率及內毒素測試，不破壞配液系統的密閉性，再對配液系統的表面進行目檢，然后進行取樣，考察微生物限度；灌裝單元中的器具清潔完成后，取最后一步淋洗水進行pH、電導率及內毒素測試，并對設備表面進行目檢，再對接液桶、過濾器濾筒進行取樣，考察微生物限度。目檢結果記錄在附件2中，pH值檢測結果記錄在附件4中。

2.2.4.4 依據表1進行取樣。

①淋洗水樣及其他樣品按2.2.4.3的描述方法，用250 ml的錐形瓶進行取樣。

②按2.2.4.3的描述的方法進行取樣。

2.2.4.5 取樣完成后在取樣瓶上粘貼標簽，標明取樣日期、樣品編號及取樣人，并填寫《附件1取樣記錄表》。

（1）攪拌槳軸、攪拌槳內壁表面需全部取樣。

（2）管道連接處需對接口處及墊圈表面進行取樣。

（3）內毒素測試樣品取樣點用除熱原的取樣器取樣。

2.2.4.6 將樣品送至化驗室進行檢測。

2.2.4.7 檢測完成后，將檢測結果記錄在《附件3分析結果確認表》，并將檢驗報告作為方案的附件。

2.2.5 可接受標準

（1）目檢

按規程清潔后，目檢設備各表面應無可見殘留物、異物。

（2）最終淋洗水樣品

（3）擦拭樣品

微生物限度≤5個/25 cm2（參照關鍵區表面微生物控制限度的要求）。

2.3 檢驗方法研究

2.3.1 活性藥物成分殘留的回收率研究

（1）回收率是取樣方法和分析檢驗方法建立的依據。棉簽擦拭方法回收率研究由5個部分組成：

（2）配制濃度為0.08 mg/mL的奧扎格雷納溶液，分別精密量取1 ml溶液，在規定大小接觸面（50×50 mm，6塊）涂上已知量的典型染污劑，計算單位面積的物質量。

（3）讓污染的表面自然風干。

（4）用選定的擦拭溶劑潤濕棉簽，每一根棉簽擦拭25 cm2，分別溶解于100 ml的0.025mol/L磷酸二氫鉀溶液中，取磷酸二氫鉀溶液作為供試液測定奧扎格雷鈉；共取6個樣品。

（5）使用一個空白棉簽作陰性對照。

（6）計算回收率。文獻報道，一般回收率大于50%，RSD小于20%[1|。檢測方法應提前進行分析方法確認。分析結果見附件5《取樣方法確認記錄》。

2.4 驗證結果的記錄

注射用奧扎格雷鈉設備清潔驗證實施記錄見表4、表5、表6、表7、表8、表9。

2.5 驗證數據分析及總結

根據《注射用奧扎格雷鈉設備清潔驗證方案》的要求，驗證小組于2013.05.05-2013.05.20對凍干粉針車間與注射用奧扎格雷鈉藥品接觸的設備系統（包括配液系統、灌裝機）進行了連續3批清潔驗證，驗證過程所涉及品種及批次包括：注射用奧扎格雷鈉80 mg（20130101、20130102、20130103）。

驗證結果及數據分析表明：按照設備清潔SOP的規定要求進行清潔、取樣及檢測，清洗后淋洗水（或擦拭樣品）的pH值、電導率、微生物限度及細菌內毒素均符合驗證各項指標標準規定，清潔效果有效、清潔方法可靠。

參考文獻

[1] 國家食品藥品監督管理局藥品安全監管司，國家食品藥品監督管理局藥晶認證管理中心.藥品生產驗證指南[M].北京：化學工業出版社，2003：203，523，207.

[2] 楊林英.注射用滅菌粉末劑螺桿分裝機的清潔驗證[J].中國藥師，2006，9（1）：78.

[3] 國家藥典委員會編.中國藥典[M].中國醫藥科技出版社，2010（二部）.

[4] 國家食品藥品監督管理局認證中心編寫.藥品GMP指南[M].中國醫藥科技出版社，2011.endprint

摘 要：注射用奧扎格雷鈉設備清潔驗證的目的一方面是為了驗證所制定的清潔規程是否符合生產工藝要求，另一方面是通過驗證制定出更為合理、優化的清潔規程。該文主要可分為兩大部分，第一部分：對生產注射用奧扎格雷鈉的配液系統、灌裝系統等與藥液直接接觸的設備情況進行概述；第二部分：制定出設備清潔方案，然后根據設備清潔驗證方案實施清潔驗證，通過制定合格的清潔驗證標準，選取適當的取樣點進行驗證，看是否在合格標準內。通過一系列的驗證數據歸納分析，表明清潔驗證結果的有效性、可靠性。

關鍵詞：注射用奧扎格雷鈉設備 清潔驗證 有效性

中圖分類號：R927.2 文獻標志碼：A 文章編號：1674-098X（2014）04（c）-0200-04

1 緒論

在注射用奧扎格雷鈉的生產過程中，與藥品直接接觸的設備主要有：配制系統（包括配液罐、中轉罐、連接軟管以及管道）、灌裝系統（與產品直接接觸的部件有下料管、筒式過濾器、接液桶、硅膠管、灌裝針）。

其中配制系統分為兩部分，一部分包括配液桶、筒式過濾器、卡箍及配套軟管等，主要采用手工清洗的方式，與產品直接接觸的部件有配液桶、筒式過濾器、卡箍及配套軟管等。另一部分包括配液罐、中轉罐、連接軟管以及管道等，按配液系統清洗SOP，采用CIP的方式進行清洗。配液罐清潔完成后，將配液罐的清洗水用壓縮空氣通過中轉罐的噴淋球對中轉罐進行清洗，然后通過輸送管道循環清洗。以上操作重復清洗三次，完成對整個配液系統進行清潔。

灌裝系統，按灌裝機清潔、消毒規程，灌裝機采用手工清洗的方式。

其中配液罐的攪拌槳軸、攪拌槳內壁及管道連接處屬“難清潔”的部位，需對其整個表面進行取樣。

因目前該生產線只生產注射用奧扎格雷鈉（80 mg），化學殘留量以電導率做為參考，不做化學最大殘留量的計算。

本驗證要求三個生產連續批次進行清潔驗證，清潔后對配液系統與灌裝系統進行目檢和殘留檢測，檢測結果應全部合格，清潔驗證方可通過。

2 驗證實施

2.1 驗證計劃

在注射用奧扎格雷鈉生產時，同步進行三批清潔驗證。每批生產結束后按照各設備清潔SOP進行清潔，同時按照各設備規定取樣點進行取樣檢測。

2.2 取樣工具、取樣溶劑及取樣方法

2.2.1 取樣工具

帶塞子錐形瓶250 ml，帶塞子無菌錐形瓶250 ml，帶塞子試管，帶塞子無菌試管，普通棉簽，無菌棉簽。

2.2.2 取樣溶劑

注射用水

2.2.3 取樣方法

2.2.3.1 淋洗法[1|取樣

1）根據淋洗水流經設備的線路，選擇淋洗線路相對最下游處進行取樣，在清潔程序最后一步淋洗即將結束時分別收集微生物測試樣品和化學測試樣品。

2）取樣完成后在試管上貼上標簽，標明取樣日期、樣品編號及取樣人。

2.2.3.2 擦拭法[2|取樣

1）擦拭表面的面積約為25 cm2。

2）用注射用水濕潤棉簽，將棉簽頭按在取樣表面上，用力使其彎曲，平穩而緩慢地擦拭取樣表面，擦拭過程應覆蓋整個表面，翻轉棉簽，讓棉簽的另一面也進行擦拭，但與前次擦拭移動方向垂直見：棉簽擦拭取樣圖示意圖（見圖1）。

3）取樣完成后，將棉簽用剪刀剪斷，并放入試管并蓋上。取樣過程中，手不得觸碰到放入試管的部份。

4）取樣完成后在試管上貼上標簽，標明取樣日期、樣品編號及取樣人。

2.2.4 取樣、測試

2.2.4.1 按表1的要求，準備好足夠的取樣工具。取樣瓶需進行清洗、除熱原。

2.2.4.2 在2013年5月進行的201305 01、20130502、20130503三批注射用奧扎格雷鈉生產完成后，按《凍干配液系統清潔SOP》、《凍干灌裝系統清潔SOP》進行清潔。

2.2.4.3 清潔完成后，取最后一步淋洗水進行PH、電導率及內毒素測試，不破壞配液系統的密閉性，再對配液系統的表面進行目檢，然后進行取樣，考察微生物限度；灌裝單元中的器具清潔完成后，取最后一步淋洗水進行pH、電導率及內毒素測試，并對設備表面進行目檢，再對接液桶、過濾器濾筒進行取樣，考察微生物限度。目檢結果記錄在附件2中，pH值檢測結果記錄在附件4中。

2.2.4.4 依據表1進行取樣。

①淋洗水樣及其他樣品按2.2.4.3的描述方法，用250 ml的錐形瓶進行取樣。

②按2.2.4.3的描述的方法進行取樣。

2.2.4.5 取樣完成后在取樣瓶上粘貼標簽，標明取樣日期、樣品編號及取樣人，并填寫《附件1取樣記錄表》。

（1）攪拌槳軸、攪拌槳內壁表面需全部取樣。

（2）管道連接處需對接口處及墊圈表面進行取樣。

（3）內毒素測試樣品取樣點用除熱原的取樣器取樣。

2.2.4.6 將樣品送至化驗室進行檢測。

2.2.4.7 檢測完成后，將檢測結果記錄在《附件3分析結果確認表》，并將檢驗報告作為方案的附件。

2.2.5 可接受標準

（1）目檢

按規程清潔后，目檢設備各表面應無可見殘留物、異物。

（2）最終淋洗水樣品

（3）擦拭樣品

微生物限度≤5個/25 cm2（參照關鍵區表面微生物控制限度的要求）。

2.3 檢驗方法研究

2.3.1 活性藥物成分殘留的回收率研究

（1）回收率是取樣方法和分析檢驗方法建立的依據。棉簽擦拭方法回收率研究由5個部分組成：

（2）配制濃度為0.08 mg/mL的奧扎格雷納溶液，分別精密量取1 ml溶液，在規定大小接觸面（50×50 mm，6塊）涂上已知量的典型染污劑，計算單位面積的物質量。

（3）讓污染的表面自然風干。

（4）用選定的擦拭溶劑潤濕棉簽，每一根棉簽擦拭25 cm2，分別溶解于100 ml的0.025mol/L磷酸二氫鉀溶液中，取磷酸二氫鉀溶液作為供試液測定奧扎格雷鈉；共取6個樣品。

（5）使用一個空白棉簽作陰性對照。

（6）計算回收率。文獻報道，一般回收率大于50%，RSD小于20%[1|。檢測方法應提前進行分析方法確認。分析結果見附件5《取樣方法確認記錄》。

2.4 驗證結果的記錄

注射用奧扎格雷鈉設備清潔驗證實施記錄見表4、表5、表6、表7、表8、表9。

2.5 驗證數據分析及總結

根據《注射用奧扎格雷鈉設備清潔驗證方案》的要求，驗證小組于2013.05.05-2013.05.20對凍干粉針車間與注射用奧扎格雷鈉藥品接觸的設備系統（包括配液系統、灌裝機）進行了連續3批清潔驗證，驗證過程所涉及品種及批次包括：注射用奧扎格雷鈉80 mg（20130101、20130102、20130103）。

驗證結果及數據分析表明：按照設備清潔SOP的規定要求進行清潔、取樣及檢測，清洗后淋洗水（或擦拭樣品）的pH值、電導率、微生物限度及細菌內毒素均符合驗證各項指標標準規定，清潔效果有效、清潔方法可靠。

參考文獻

[1] 國家食品藥品監督管理局藥品安全監管司，國家食品藥品監督管理局藥晶認證管理中心.藥品生產驗證指南[M].北京：化學工業出版社，2003：203，523，207.

[2] 楊林英.注射用滅菌粉末劑螺桿分裝機的清潔驗證[J].中國藥師，2006，9（1）：78.

[3] 國家藥典委員會編.中國藥典[M].中國醫藥科技出版社，2010（二部）.

[4] 國家食品藥品監督管理局認證中心編寫.藥品GMP指南[M].中國醫藥科技出版社，2011.endprint

摘 要：注射用奧扎格雷鈉設備清潔驗證的目的一方面是為了驗證所制定的清潔規程是否符合生產工藝要求，另一方面是通過驗證制定出更為合理、優化的清潔規程。該文主要可分為兩大部分，第一部分：對生產注射用奧扎格雷鈉的配液系統、灌裝系統等與藥液直接接觸的設備情況進行概述；第二部分：制定出設備清潔方案，然后根據設備清潔驗證方案實施清潔驗證，通過制定合格的清潔驗證標準，選取適當的取樣點進行驗證，看是否在合格標準內。通過一系列的驗證數據歸納分析，表明清潔驗證結果的有效性、可靠性。

關鍵詞：注射用奧扎格雷鈉設備 清潔驗證 有效性

中圖分類號：R927.2 文獻標志碼：A 文章編號：1674-098X（2014）04（c）-0200-04

1 緒論

在注射用奧扎格雷鈉的生產過程中，與藥品直接接觸的設備主要有：配制系統（包括配液罐、中轉罐、連接軟管以及管道）、灌裝系統（與產品直接接觸的部件有下料管、筒式過濾器、接液桶、硅膠管、灌裝針）。

其中配制系統分為兩部分，一部分包括配液桶、筒式過濾器、卡箍及配套軟管等，主要采用手工清洗的方式，與產品直接接觸的部件有配液桶、筒式過濾器、卡箍及配套軟管等。另一部分包括配液罐、中轉罐、連接軟管以及管道等，按配液系統清洗SOP，采用CIP的方式進行清洗。配液罐清潔完成后，將配液罐的清洗水用壓縮空氣通過中轉罐的噴淋球對中轉罐進行清洗，然后通過輸送管道循環清洗。以上操作重復清洗三次，完成對整個配液系統進行清潔。

灌裝系統，按灌裝機清潔、消毒規程，灌裝機采用手工清洗的方式。

其中配液罐的攪拌槳軸、攪拌槳內壁及管道連接處屬“難清潔”的部位，需對其整個表面進行取樣。

因目前該生產線只生產注射用奧扎格雷鈉（80 mg），化學殘留量以電導率做為參考，不做化學最大殘留量的計算。

本驗證要求三個生產連續批次進行清潔驗證，清潔后對配液系統與灌裝系統進行目檢和殘留檢測，檢測結果應全部合格，清潔驗證方可通過。

2 驗證實施

2.1 驗證計劃

在注射用奧扎格雷鈉生產時，同步進行三批清潔驗證。每批生產結束后按照各設備清潔SOP進行清潔，同時按照各設備規定取樣點進行取樣檢測。

2.2 取樣工具、取樣溶劑及取樣方法

2.2.1 取樣工具

帶塞子錐形瓶250 ml，帶塞子無菌錐形瓶250 ml，帶塞子試管，帶塞子無菌試管，普通棉簽，無菌棉簽。

2.2.2 取樣溶劑

注射用水

2.2.3 取樣方法

2.2.3.1 淋洗法[1|取樣

1）根據淋洗水流經設備的線路，選擇淋洗線路相對最下游處進行取樣，在清潔程序最后一步淋洗即將結束時分別收集微生物測試樣品和化學測試樣品。

2）取樣完成后在試管上貼上標簽，標明取樣日期、樣品編號及取樣人。

2.2.3.2 擦拭法[2|取樣

1）擦拭表面的面積約為25 cm2。

2）用注射用水濕潤棉簽，將棉簽頭按在取樣表面上，用力使其彎曲，平穩而緩慢地擦拭取樣表面，擦拭過程應覆蓋整個表面，翻轉棉簽，讓棉簽的另一面也進行擦拭，但與前次擦拭移動方向垂直見：棉簽擦拭取樣圖示意圖（見圖1）。

3）取樣完成后，將棉簽用剪刀剪斷，并放入試管并蓋上。取樣過程中，手不得觸碰到放入試管的部份。

4）取樣完成后在試管上貼上標簽，標明取樣日期、樣品編號及取樣人。

2.2.4 取樣、測試

2.2.4.1 按表1的要求，準備好足夠的取樣工具。取樣瓶需進行清洗、除熱原。

2.2.4.2 在2013年5月進行的201305 01、20130502、20130503三批注射用奧扎格雷鈉生產完成后，按《凍干配液系統清潔SOP》、《凍干灌裝系統清潔SOP》進行清潔。

2.2.4.3 清潔完成后，取最后一步淋洗水進行PH、電導率及內毒素測試，不破壞配液系統的密閉性，再對配液系統的表面進行目檢，然后進行取樣，考察微生物限度；灌裝單元中的器具清潔完成后，取最后一步淋洗水進行pH、電導率及內毒素測試，并對設備表面進行目檢，再對接液桶、過濾器濾筒進行取樣，考察微生物限度。目檢結果記錄在附件2中，pH值檢測結果記錄在附件4中。

2.2.4.4 依據表1進行取樣。

①淋洗水樣及其他樣品按2.2.4.3的描述方法，用250 ml的錐形瓶進行取樣。

②按2.2.4.3的描述的方法進行取樣。

2.2.4.5 取樣完成后在取樣瓶上粘貼標簽，標明取樣日期、樣品編號及取樣人，并填寫《附件1取樣記錄表》。

（1）攪拌槳軸、攪拌槳內壁表面需全部取樣。

（2）管道連接處需對接口處及墊圈表面進行取樣。

（3）內毒素測試樣品取樣點用除熱原的取樣器取樣。

2.2.4.6 將樣品送至化驗室進行檢測。

2.2.4.7 檢測完成后，將檢測結果記錄在《附件3分析結果確認表》，并將檢驗報告作為方案的附件。

2.2.5 可接受標準

（1）目檢

按規程清潔后，目檢設備各表面應無可見殘留物、異物。

（2）最終淋洗水樣品

（3）擦拭樣品

微生物限度≤5個/25 cm2（參照關鍵區表面微生物控制限度的要求）。

2.3 檢驗方法研究

2.3.1 活性藥物成分殘留的回收率研究

（1）回收率是取樣方法和分析檢驗方法建立的依據。棉簽擦拭方法回收率研究由5個部分組成：

（2）配制濃度為0.08 mg/mL的奧扎格雷納溶液，分別精密量取1 ml溶液，在規定大小接觸面（50×50 mm，6塊）涂上已知量的典型染污劑，計算單位面積的物質量。

（3）讓污染的表面自然風干。

（4）用選定的擦拭溶劑潤濕棉簽，每一根棉簽擦拭25 cm2，分別溶解于100 ml的0.025mol/L磷酸二氫鉀溶液中，取磷酸二氫鉀溶液作為供試液測定奧扎格雷鈉；共取6個樣品。

（5）使用一個空白棉簽作陰性對照。

（6）計算回收率。文獻報道，一般回收率大于50%，RSD小于20%[1|。檢測方法應提前進行分析方法確認。分析結果見附件5《取樣方法確認記錄》。

2.4 驗證結果的記錄

注射用奧扎格雷鈉設備清潔驗證實施記錄見表4、表5、表6、表7、表8、表9。

2.5 驗證數據分析及總結

根據《注射用奧扎格雷鈉設備清潔驗證方案》的要求，驗證小組于2013.05.05-2013.05.20對凍干粉針車間與注射用奧扎格雷鈉藥品接觸的設備系統（包括配液系統、灌裝機）進行了連續3批清潔驗證，驗證過程所涉及品種及批次包括：注射用奧扎格雷鈉80 mg（20130101、20130102、20130103）。

驗證結果及數據分析表明：按照設備清潔SOP的規定要求進行清潔、取樣及檢測，清洗后淋洗水（或擦拭樣品）的pH值、電導率、微生物限度及細菌內毒素均符合驗證各項指標標準規定，清潔效果有效、清潔方法可靠。

參考文獻

[1] 國家食品藥品監督管理局藥品安全監管司，國家食品藥品監督管理局藥晶認證管理中心.藥品生產驗證指南[M].北京：化學工業出版社，2003：203，523，207.

[2] 楊林英.注射用滅菌粉末劑螺桿分裝機的清潔驗證[J].中國藥師，2006，9（1）：78.

[3] 國家藥典委員會編.中國藥典[M].中國醫藥科技出版社，2010（二部）.

[4] 國家食品藥品監督管理局認證中心編寫.藥品GMP指南[M].中國醫藥科技出版社，2011.endprint