田朝偉， 晉 榮， 王 麗， 鐘 赟， 劉世明△

原發(fā)性高血壓(essential hypertension，EH)是一種極為常見的疾病，是多種心腦血管疾病的重要病因和危險因素，而心腦血管疾病發(fā)病的病理基礎(chǔ)是動脈粥樣硬化(atherosclerosis，AS)等血管結(jié)構(gòu)改變和動脈僵硬度等血管功能的改變。大量研究提示動脈粥樣硬化過程是一個血管受損傷后的炎癥反應(yīng)過程［1］，炎癥反應(yīng)貫穿了動脈粥樣硬化發(fā)生、發(fā)展的整個過程。尿酸(uric acid，UA)為核蛋白與核酸中嘌呤分解代謝的最終產(chǎn)物，UA升高可促進動脈粥樣硬化的形成，加速動脈粥樣硬化的發(fā)展，為頸動脈粥樣硬化形成的獨立危險因素［2］。目前對于EH患者血清尿酸水平與頸動脈粥樣硬化斑塊性質(zhì)和動脈僵硬度之間關(guān)系的研究較少。本研究分析原發(fā)性高血壓患者頸動脈內(nèi)中膜厚度(intima-media thickness，IMT)、斑塊嚴重程度、斑塊穩(wěn)定性和動脈僵硬度與血清UA水平的關(guān)系，探討UA在原發(fā)性高血壓動脈硬化發(fā)生發(fā)展過程中的作用。

材料和方法

1 研究對象與診斷標準

從廣州市海珠區(qū)龍鳳社區(qū)與素社社區(qū)2011年11月至2012年3月隨訪的人群中隨機抽取122例隨訪者作為調(diào)查對象，其中EH患者92例(男性40例，女性52例，平均年齡66.02歲 ±6.42歲)，對照組30例(男性15例，女性15例，平均年齡64.73歲±9.06歲)。高血壓診斷標準根據(jù)《中國高血壓防治指南(2010 年修訂版)》［3］，收縮壓(systolic blood pressure，SBP)≥140 mmHg和(或)舒張壓(diastolic blood pressure，DBP)≥90 mmHg，或患者既往有高血壓史。對照組入選標準:根據(jù)2007年《中國成人血脂異常防治指南》［4］建議排除血脂異常、肥胖［體重指數(shù)(body mass index，BMI)≥28 kg/m2］和血壓異常。排除標準:排除繼發(fā)性高血壓;各種嚴重的心律失常;心臟疾病(心臟瓣膜疾病、心肌病、心包疾病、急性冠脈綜合征等);家族性高膽固醇血癥;糖尿病;伴有嚴重的心、肺、肝、腎功能不全及腦卒中等;感染、外傷、腫瘤或風(fēng)濕免疫系統(tǒng)疾病;外周血管病;痛風(fēng)。所有對象均簽署知情同意書。

2 方法

2.1 取材 所有隨訪對象均于清晨空腹抽取肘正中靜脈血3 mL，統(tǒng)一送廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院檢驗中心進行檢測。

2.2 頸動脈超聲檢查與評價 采用PHILIPS-IE33型彩色多普勒超聲儀檢測頸動脈硬化斑塊:血管縱行掃描及橫斷面掃描時，均可見該位置存在突入管腔的回聲結(jié)構(gòu)，或突入管腔的血流異常缺損，或局部IMT≥1.3 mm。參照華盛頓大學(xué)頸動脈粥樣硬化斑塊的超聲分級標準［5］，半定量估計斑塊的范圍及嚴重程度分3級:1級為單側(cè)斑塊，IMT≤2 mm;2級為單側(cè)斑塊，IMT＞2 mm或雙側(cè)均有斑塊且其中至少一側(cè)斑塊IMT≤2 mm;3級為雙側(cè)斑塊，IMT均＞2 mm。根據(jù)Salonen等［6］斑塊的超聲特點分為硬斑與軟斑。硬斑為斑塊局部回聲增強，后方伴有聲影或較明顯的回聲衰減;軟斑為超聲顯示不同強度的混合斑塊或均勻的弱回聲，表面有連續(xù)的回聲輪廓及光滑的纖維帽。

2.3 頸股動脈脈搏波傳導(dǎo)速度(carotid-femoral pulse wave velocity，CFPWV)的測定 采用法國康普樂動脈硬化測量儀。受檢者取去枕仰臥位，測量頸總動脈與股動脈的體表距離，將壓力感受器分別置于右側(cè)頸總動脈、股動搏動最明顯處，連續(xù)記錄3個脈搏波傳導(dǎo)速度測量值取平均值。CFPWV的正常參考值為＜9 m/s。

3 統(tǒng)計學(xué)處理

應(yīng)用SPSS 13.0軟件包分析。計量資料以均數(shù)±標準差(mean±SD)表示，計數(shù)資料以例數(shù)或百分數(shù)表示。計數(shù)資料間比較用卡方檢驗;計量資料兩組間比較采用t檢驗，多組間均數(shù)比較采用方差分析。CFPWV與各臨床參數(shù)的簡單相關(guān)分析采用Pearson相關(guān)分析，多因素分析采用多元線性逐步回歸分析(選入變量界值為0.05，剔除變量界值為0.10)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

1 高血壓組與對照組一般資料的比較

2組間年齡、性別、腰臀比(waist-hip ratio，WHR)、高密度脂蛋白膽固醇(high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C)和超敏 C-反應(yīng)蛋白(high-sensitivity C-reactive protein，hsCRP)差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P ＞0.05);高血壓組 SBP、DBP、脈壓(pulse pressure，PP)、BMI、總膽固醇(total cholesterol，TC)、甘油三酯(triglyceride，TG)、低密度脂蛋白膽固醇(lowdensity lipoprotein cholesterol，LDL-C)、空 腹 血 糖(fasting blood glucose，F(xiàn)BG)和UA均明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，見表1，提示高血壓組心血管危險因素較對照組明顯。

表1 兩組一般臨床資料的比較Table 1.Baseline characteristics of the study subjects(Mean±SD)

2 高血壓組與對照組IMT和CFPWV的值和異常檢出率比較

高血壓組IMT及異常檢出率較對照組明顯升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義［(0.69±0.14)mm vs(0.60±0.12)mm，42.39%vs 10.00%，P ＜0.05］，高血壓組CFPWV及異常檢出率較對照組明顯升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義［(12.81±3.68)m/s vs(8.96±0.89)m/s，86.96%vs 43.33%，P ＜0.01］。

3 高血壓患者不同級別斑塊組之間CFPWV和血清UA的比較

92例原發(fā)性高血壓患者中有斑塊者共45例，根據(jù)華盛頓大學(xué)頸動脈粥樣硬化斑塊的超聲分級標準將頸動脈斑塊受檢者分為3組。隨著斑塊嚴重程度增加，血清UA水平逐漸升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義［(285.25 ± 78.41)μmol/L、(341.19 ± 63.99)μmol/L和(401.33 ±88.49)μmol/L，P ＜0.05］;CFPWV在3組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，見表2。

表2 高血壓患者各級頸動脈斑塊組間CFPWV和血清UA的比較Table 2.Comparison of CFPWV and serum UA level among the different levels of plaque groups in the hypertension patients(Mean±SD)

4 高血壓患者不同性質(zhì)斑塊組之間CFPWV和血清UA的比較

高血壓患者中45例頸動脈斑塊患者中硬斑組34人，軟斑組11人，軟斑塊組血清UA水平較硬斑組顯著增高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義［(389.00±69.45)μmol/L vs(323.03 ±72.71)μmol/L，P ＜0.05］;CFPWV 在兩組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，見表3。

表3 高血壓患者不同性質(zhì)頸動脈斑塊組CFPWV和血清UA的比較Table 3.Comparison of CFPWV and serum UA level between rigid plaque group and soft plaque group in the hypertension patients(Mean±SD)

5 高血壓患者CFPWV異常組和CFPWV正常組各臨床參數(shù)的比較

將92例高血壓組患者根據(jù)CFPWV的測量結(jié)果的不同分為正常組(CFPWV＜9 m/s，n=12)和異常組(CFPWV≥9 m/s，n=80)。異常組年齡、SBP、PP和UA較正常組明顯升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，而性別、DBP、BMI、WHR、TC、TG、HDL、LDL、FBG、hsCRP等的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P ＞0.05)，見表4。

表4 高血壓患者CFPWV正常組與異常組間臨床參數(shù)的比較Table 4.Comparison of the clinical parameters between CFPWV normal group and CFPWV abnormal group(Mean±SD)

6 高血壓患者CFPWV與各臨床參數(shù)的Pearson相關(guān)分析

CFPWV與各臨床參數(shù)的Pearson相關(guān)分析結(jié)果顯示，CFPWV 與年齡(r=0.414)、SBP(r=0.224)、PP(r=0.270)和 UA(r=0.219)呈顯著正相關(guān)(P ＜0.05)，見表5。

表5 CFPWV與各臨床參數(shù)的Pearson相關(guān)分析Table 5.Correlation analysis between CFPWV and clinical characteristics

7 高血壓患者CFPWV與各參數(shù)多元線性逐步回歸分析

以 CFPWV 為因變量，年齡、SBP、DBP、PP、BMI、WHR、CHOL、TG、LDL-C、HDL-C、FBG、hsCRP 和 UA為自變量進行多元線性逐步回歸分析，結(jié)果顯示CFPWV與年齡、SBP、PP和UA呈顯著正相關(guān)(P＜0.05)。

討 論

大量研究表明，心血管疾病的發(fā)病與死亡主要與動脈病變有關(guān)，高血壓大動脈的主要特征性改變是動脈順應(yīng)性減退，其主要原因是動脈硬化。UA是黃嘌呤脫氫酶或黃嘌呤氧化酶降解嘌呤形成的一種代謝產(chǎn)物。近年來流行病學(xué)資料顯示，高尿酸血癥呈逐年增加趨勢，UA與高血壓的發(fā)生、發(fā)展和預(yù)后密切相關(guān)。

1 高血壓患者與血UA水平的關(guān)系

本研究顯示高血壓組與健康對照組比較血清UA水平明顯升高，提示UA水平增高也是高血壓發(fā)病的危險因素之一。許多研究表明，UA是動脈粥樣硬化的獨立危險因素，與原發(fā)性高血壓等心血管事件的發(fā)生率、死亡率呈正相關(guān)［7］。因此我們在高血壓防治的同時，還應(yīng)考慮控制患者UA水平，預(yù)防并發(fā)癥。

2 高血壓患者IMT及動脈僵硬度的改變與血UA水平的關(guān)系

原發(fā)性高血壓患者長期高血壓可導(dǎo)致動脈結(jié)構(gòu)和功能改變，越來越多的研究證據(jù)顯示，頸總動脈IMT是心腦血管事件危險性的獨立預(yù)測指標，可用高頻B型超聲直接測量頸總動脈IMT。本研究顯示，高血壓組IMT的值及異常檢出率較對照組明顯升高。IMT的改變早于斑塊的發(fā)生，且超聲能準確測量IMT。IMT不僅被認為是動脈粥樣硬化的早期改變，而且是反映動脈粥樣硬化嚴重程度的無創(chuàng)指標［8］。

動脈僵硬度增加是動脈硬化的早期表現(xiàn)，長期血壓升高導(dǎo)致動脈結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生改變，EH引起的動脈改變表現(xiàn)為動脈硬化，病變呈彌漫性，主要導(dǎo)致動脈緩沖功能降低。CFPWV是公認的測定大動脈僵硬度金標準，是心血管疾病的獨立危險因素，是獨立的預(yù)測冠心病和腦卒中的指標，也是終末期腎病患者心血管死亡的獨立預(yù)測因子［9］。本研究結(jié)果顯示高血壓組IMT、CFPWV值及異常率均較健康對照組明顯增高，提示高血壓患者的動脈硬化及動脈僵硬度較健康人明顯增高。Kochkina等［10］研究發(fā)現(xiàn)，長期血壓升高對血管壁的機械性牽拉作用增加，導(dǎo)致血管結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，血管壁平滑肌細胞增生、管壁彌漫性纖維硬化和局限性粥樣硬化，導(dǎo)致管壁增厚、動脈僵硬度增加，CFPWV增快;本研究將92例高血壓組患者根據(jù)CFPWV的測量結(jié)果不同分為正常組和異常組，兩組間比較結(jié)果顯示異常組UA較正常組明顯升高，提示血UA水平與動脈僵硬度關(guān)系密切。血UA水平與動脈僵硬度增加有關(guān)，可能是高血壓等心血管事件發(fā)生的潛在機制。

研究顯示，尿酸與動脈僵硬度有關(guān)，可能是通過調(diào)節(jié)關(guān)鍵性的炎癥通路，誘導(dǎo)與一氧化氮相關(guān)的內(nèi)皮細胞增殖，刺激血管平滑肌增生［11］。高尿酸血癥使血流介導(dǎo)的血管舒張功能減低可能是UA與CFPWV兩者之間關(guān)聯(lián)的機制之一［12］。血流介導(dǎo)的血管舒張功能在高血壓的早期受損，高血壓和高尿酸的累積效應(yīng)可能促進動脈粥樣硬化的進展，導(dǎo)致CFPWV的增加。

3 高血壓患者頸動脈粥樣硬化斑塊與血UA水平的關(guān)系

目前關(guān)于血UA水平增高是否會增加動脈斑塊的嚴重程度以及與斑塊性質(zhì)之間關(guān)系的研究較少。本研究顯示血清UA水平增加可促進頸動脈粥樣硬化的形成并加速動脈粥樣硬化的發(fā)展，會增加頸動脈斑塊的嚴重程度。目前認為UA對動脈粥樣硬化的形成和心血管疾病臨床過程發(fā)揮的機制有［13］:第一，血UA增高會形成尿酸鹽結(jié)晶，析出后容易沉積在動脈壁上，導(dǎo)致動脈內(nèi)膜受損，進而引起動脈粥樣硬化，使血壓升高。第二，研究表明血UA水平增高可促進低密度脂蛋白膽固醇的氧化和脂質(zhì)的過氧化，并與氧自由基生成增加而參與炎癥反應(yīng)，后者在動脈粥樣硬化形成過程中起關(guān)鍵性作用;第三，血UA水平增高亦可促進血小板聚集，從而介導(dǎo)多種氧化前體損傷血管內(nèi)皮。本研究根據(jù)Salonen等［6］的方法將斑塊分為硬斑與軟斑，結(jié)果顯示血清UA水平與斑塊穩(wěn)定性有關(guān)，血清UA水平增高與由此所導(dǎo)致的炎癥反應(yīng)是頸動脈不穩(wěn)定斑塊形成的重要因素，這與國內(nèi)有關(guān)報道相一致［14］。有臨床試驗顯示［15］，動脈粥樣斑塊病理學(xué)性質(zhì)不同，引起心腦血管事件的危險性不同，軟斑塊與心腦血管事件發(fā)生密切相關(guān)。由此可見，在穩(wěn)定血管內(nèi)皮功能、清除氧自由基、控制高血壓傳統(tǒng)危險因素的同時，控制血UA水平也十分重要。

綜上所述，本研究提示血清UA水平增高是EH發(fā)病的危險因素之一，血清UA水平可反映頸動脈斑塊的嚴重程度及穩(wěn)定性，EH患者隨著血清UA水平增高大動脈彈性減退。高血壓不僅僅是血壓升高，而是一組包括血壓升高、動脈結(jié)構(gòu)及功能改變、代謝紊亂的一種綜合征，應(yīng)早期評價原發(fā)性高血壓患者的危險因素及動脈結(jié)構(gòu)與功能，進行有效地干預(yù)以降低發(fā)生心血管事件的危險。血UA作為一個常規(guī)的臨床檢驗指標，可能在高血壓臨床前期及高血壓血管病變的防治中發(fā)揮重要的作用。

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