枳葛泡騰顆粒制備工藝的研究

劉 敬，趙 斌，2*，王 瓊，龔小珍，付鳳明

(1.中山火炬職業技術學院，廣東中山 528436;2.國家中藥現代化工程技術研究中心中山健康產品分中心，廣東中山 528436;3.中山瑞德生物科技有限公司，廣東中山 528436)

廣東涼茶是最具廣東地方特色的一種功能性飲料，隨著2006年國務院批準并公布了涼茶為首批國家級非物質文化遺產，廣東涼茶已成為“紅遍全國、走向世界”的國字號飲料［1］。枳葛涼茶是在中醫藥理論指導下，選用枳椇子、葛根、荷葉、綠豆、香薷、木瓜、布渣葉、甘草等藥食兩用中藥材配伍而成的涼茶新方，具有醒酒、清解暑熱，調和脾胃之功效，其處方及用途已獲發明專利 (專利號:ZL 201110320888.3)。將泡騰劑型這一優良的固體新劑型應用于枳葛涼茶中，能克服傳統涼茶液體劑型和固體劑型的缺點，使產品所含有效成分快速溶解，提高生物利用度，并且生成大量的二氧化碳氣體刺激味蕾，產生碳酸飲料的風味，更容易被廣大人群接受［2-4］。本實驗采用單因素考察和正交設計法對泡騰顆粒劑的制備方法、輔料及其配比進行了優化。

1 儀器與試藥

1.1 儀器 GZX-9140M(B)E型數顯鼓風干燥箱 (上海博迅實業有限公司);BYS-25型高效濕法造粒機 (濰坊市北方制藥設備制造有限公司);KCG-25型干法制粒機 (北京開創同和科技發展有限公司)。

1.2 試藥 檸檬酸 (湖南華日制藥有限公司);碳酸氫鈉(河北華晨藥業有限公司);淀粉 (遼寧東源藥業有限公司);糊精 (遼寧東源藥業有限公司);乳糖 (鎮江市康富生物工程有限公司);甘露醇 (眾誠藥業 (湖北)有限公司);阿司帕坦 (湖南九典制藥有限公司);PVP-K30(博愛新開源制藥股份有限公司);聚乙二醇6000(鄭州市祥瑞化工原料有限公司);無水乙醇 (江蘇花廳酒業有限公司);枳椇子等中藥材 (中山草木中藥飲片有限公司)。

2 方法與結果

2.1 涼茶干膏粉的制備 取處方量的涼茶藥材，加8倍量水，煎煮2次，每次1 h，濾過，濾液減壓濃縮至相對密度為1.02～1.05，冷卻后高速離心 (15000 r/min)15 min，取上清液繼續減壓濃縮至相對密度1.10～1.15，噴霧干燥(進風溫度為170～180℃，出風溫度90～100℃)，收集干膏粉，檢查水分，使水分控制在3%以下，即得涼茶干膏粉，備用。

2.2 泡騰顆粒劑成型工藝的優化

2.2.1 泡騰顆粒的制備工藝研究［5-8］制法1:原輔料均過100目篩。取涼茶干膏粉，平均分成2份，其中1份加入稀釋劑、酸源，按等量遞增法混合均勻，加入黏合劑溶液適量，制成酸顆粒，干燥;另1份加入稀釋劑、二氧化碳源，按等量遞增法混合均勻，加入黏合劑溶液適量，制成堿顆粒，干燥。將酸性顆粒和堿性顆粒混勻，包裝，即可。

制法2:取涼茶干膏粉、稀釋劑、酸源、二氧化碳源、矯味劑等均過100目篩，按等量遞增法將上述成分充分混合均勻，干法制成顆粒，包裝，即可。

制法3:取PEG6000，加熱融化后，加入二氧化碳源，混勻，冷卻，粉碎成細粉，涼茶干膏粉、稀釋劑、酸源、矯味劑等均過100目篩，按等量遞增法將上述成分充分混合均勻，取無水的潤濕劑或黏合劑溶液適量，制成顆粒，干燥，包裝，即可。

制法1所得酸、堿顆粒外觀性狀相差較大，混合后顆粒外觀不統一;制法2對環境的溫濕度要求高，顆粒均勻，但成品率低于80%;制法3制粒順利，顆粒均勻，成品率高于95%。將3種工藝制得的顆粒用鋁塑復合膜袋包裝后，于溫度40℃、相對濕度75%條件下放置30 d，觀察顆粒的溶化性［9］。制法1和制法2所得顆粒在10 min均未能完全溶化，僅有少量氣泡產生;制法3所得顆粒5 min內即完全溶化，產生大量氣體并呈泡騰狀。結果顯示，用PEG6000包裹二氧化碳源后，能顯著提高泡騰顆粒的穩定性，且成品率高，故本品選擇制法3為制備工藝。

2.2.2 制劑輔料種類的選擇［10-12］按“2.2.1”項確定的制備工藝，對泡騰涼茶顆粒制備所需的稀釋劑、崩解劑、矯味劑、潤濕或黏合劑進行單因素試驗。根據試驗結果選擇乳糖作為稀釋劑;檸檬酸-碳酸氫鈉 (1.3∶1)作為泡騰崩解劑;0.3%～0.5%的阿司帕坦作為矯味劑;3%聚乙烯吡咯烷酮 (PVP-K30)無水乙醇溶液作為黏合劑。試驗數據見表1～4。

表1 不同釋釋劑的選擇結果

表2 不同泡騰崩解劑的選擇結果

表3 阿司帕坦用量的選擇結果

表4 潤濕或黏合劑的選擇結果

2.2.3 制劑工藝處方的優選 選用L9(3)4正交表進行正交試驗設計，對影響泡騰顆粒成型效果的泡騰劑、PVPK30、PEG6000等重要因素進行考察。根據正交試驗設計的處方用量，按“2.2.1”項下確定的方法制備泡騰顆粒。評價指標選擇成品的粒度［9］及泡騰時間，其中泡騰時間是評價泡騰制劑工藝優劣的重要指標，本實驗中將其權重設為0.7;粒度是評價顆粒劑工藝的重要參數，將其權重設為0.3。根據試驗結果進行綜合評分。正交設計及試驗結果見表5，方差分析見表6。

正交試驗結果中極差值 (R)表明，影響泡騰效果的因素順序為:泡騰劑用量＞PEG6000＞PVP-K30。由K值可知:泡騰劑用量 A3時最佳;PVP-K30用量 B2最佳;PEG6000用量C3最佳。由K值及方差分析可得:泡騰劑用量、PEG6000用量對泡騰效果影響較大，均有顯著性差異，但從試驗結果可知，泡騰劑用量A3與A2之間差距極小，從節約成本考慮，確定泡騰劑用量為A2。綜合考慮，確定泡騰顆粒的制劑工藝為A2B2C3。

表5 處方優選正交試驗結果

表6 正交試驗方差分析

2.2.4 制劑工藝驗證 按照正交試驗所確定的工藝條件，試制3批樣品，其粒度平均值為8.5%，泡騰平均時間為64 s。所確定的工藝比較穩定。

3 討論

3.1 中藥泡騰劑在制備和貯存過程中，由于中藥浸膏粉有較強的吸濕性，受潮后酸源和二氧化碳源會發生泡騰反應，導致成品失去泡騰效果。本實驗中，采用PEG6000包裹二氧化碳源［14］，有效地隔離了酸源與二氧化碳源，保證制劑的穩定性。還在制劑中選擇吸濕性較弱的乳糖作為稀釋劑，采用PVP-K30無水乙醇溶液制粒，并降低生產環境的濕度等方法，來提高泡騰顆粒的生產和使用中的穩定性。

3.2 根據《中國藥典》2010年版一部附錄ⅠC制劑通則，泡騰顆粒除應達到顆粒劑的一般要求之外，其在水中應迅速產生氣體而呈泡騰狀。本實驗中通過對正交試驗所得泡騰顆粒的泡騰時間和粒度進行綜合評分，能較客觀地評價工藝的優劣。

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