曲馬多在經皮穿刺肝腫瘤射頻消融術中的應用

陳文會， 楊朝愛， 楊繼金， 江 旭， 劉敬禹， 王衛星， 李 慧， 張華高

目前，射頻消融（RFA）在肝臟腫瘤綜合治療中起重要作用［1-2］。已有數項臨床前瞻性隨機對照和回顧性研究表明其在小肝癌治療中可獲得與手術切除相近的療效［3-4］。雖然RFA具有方便、安全、微創及患者恢復快等優點，但是還存在一定的不良反應，其中最主要的就是術中疼痛［5］，一部分患者因無法耐受而影響治療的順利進行，因此很多情況下需在全麻下進行［6］，由此引起的不良反應較多。在RFA術中使用一種簡單有效的止痛方法，是臨床治療上亟待解決的問題。曲馬多為非阿片類中樞鎮痛藥，具有雙重鎮痛機制，不良反應較少，臨床上廣泛用于術中及術后止痛［7］。本課題旨在研究曲馬多在經皮肝腫瘤RFA術中的鎮痛效果。

1 材料與方法

1.1 材料

1.1.1 病例入選標準 回顧性分析2012年1月—2013年5月我科行RFA治療的原發性肝癌和轉移性肝癌68例，所有患者簽署手術知情同意書。

1.1.1.1 原發性肝癌：① 符合原發性肝癌臨床診斷標準和（或）病理學診斷標準：直徑 ≤5 cm的單發腫瘤或最大直徑 ≤3 cm的3個以內多發結節；②影像學檢查未見主要門脈癌栓和肝靜脈癌栓形成；③無肝外轉移，無肝功能衰竭，無明顯凝血功能障礙 （凝血酶原活動度 ＞40%，血小板計數 ＞40×109/L）；④ 既往無肝性腦病，無頑固性腹水或消化道出血病史。

1.1.1.2 轉移性肝癌：原發病灶經手術病理或活檢病理證實，除肝內病灶外無其他部位腫瘤轉移，病灶經CT增強或MR增強證實，符合典型轉移性肝癌影像學表現，如影像學表現不典型，則行細針穿刺活檢，病理證實。肝內病灶＜3個，病灶最大直徑＜5 cm。

1.1.2 排除標準 原發性肝癌中彌漫型肝癌；合并門靜脈主干一二級分支或肝靜脈癌栓；不可糾正的凝血功能障礙。轉移性肝癌出現肝外轉移或肝內病灶＞3個，不在本研究之列。

1.1.3 儀器設備 儀器采用美國RITA射頻腫瘤RFA系統1500型和2000型，主機能量分別為150 W和200 W。在超聲或CT引導下制訂進針點、進針途徑，并用16 G多級電極針插入腫瘤內，內套針設置9支細針電極。設定消融溫度為105℃，如患者不能耐受，則術中暫停治療或調低消融溫度。

1.2 方法

1.2.1 麻醉和鎮痛方法 所有患者術前5 min予地西泮10 mg及鹽酸哌替啶100 mg肌內注射，建立靜脈通路，穿刺點2%利多卡因5～10 ml浸潤麻醉。曲馬多組在RFA開始前給予曲馬多200 mg混合入5%葡萄糖液500 ml，持續靜脈滴注，滴速30～40滴/min，手術結束前5 min停止用藥。對照組無特殊干預手段。

1.2.2 觀察指標 術中記錄病灶大小、位置，消融直徑，加熱時間，消融時間、溫度、功率及術中評分。術前向患者宣教視覺模擬評分（VAS）方法，“0”表示無痛，“10”表示疼痛無法忍受。

1.3 統計學方法

采用SAS9.2統計分析軟件進行數據分析。計數資料列舉頻數進行描述，組間比較根據數據分布情況分別采用卡方檢驗、連續校正后的卡方檢驗或Fisher確切概率法。計量資料在正態性滿足的情況下，采用進行統計描述；并依據組間方差齊性與否對兩組間的比較采用t檢驗或Welch-Satterthwaite t檢驗，對于多組的比較則采用方差分析或Kruskal-Wallis檢驗。若不滿足正態性條件則采用“中位數（Q1，Q3）”進行統計描述；2 組間的比較采用Wilcoxon Mann-Whitney檢驗，多組間則采用Kruskal-Wallis檢驗。正態性檢驗和方差齊性檢驗的檢驗水準均基于α=0.05。

疼痛評分為不滿足正態分布的計量資料。對于分類指標與疼痛評分的相關性分析，當被考察的分類指標的類別共2種時采用Wilcoxon Mann-Whitney檢驗，超過2種時采用Kruskal-Wallis檢驗。對于連續型指標與疼痛評分的相關性分析則采用秩和檢驗法，包括Spearman和Kendall Tau秩檢驗法。

基于Mixed Model對與疼痛評分可能相關的因素造成的影響進行校正，再對曲馬多組和對照組疼痛評分的差異進行檢驗，并給出各組的LS Mean及其兩組間的差值（曲馬多組-對照組），并對組間差異進行統計檢驗。當P＜0.05時，則認為疼痛評分在兩組間的分布差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料在曲馬多組和對照組分布的比較

兩組間性別、BCLC分級、病灶位置、病灶大小、消融直徑、加熱時間、消融時間、溫度的分布差異不具有統計學意義，而年齡、引導設備和手術中功率的差異具有統計學意義，見表1。

表1 患者一般資料的組間比較

對照組患者的疼痛評分較曲馬多組要高，且具有統計學意義。這說明不同的處理組間，患者術中疼痛評分具有差異，由于疼痛評分受其他干擾因素的影響，所以兩組間的具體差異需要在對干擾因素進行校正后才能下結論，見表2。

表2 兩組間疼痛評分分布的比較

年齡和溫度與疼痛評分存在負相關，且相關性具有統計學意義。即當年齡越大、溫度越高時，患者的疼痛程度越低。病灶大小和消融直徑與疼痛評分存在正相關，且相關性具有統計學意義。即認為當病灶面積越大、消融直徑越大時，患者的疼痛程度越強。功率、加熱時間、消融時間與疼痛評分存在正相關，即認為當功率越高、加熱時間或消融時間越長時，患者的疼痛程度越強。但相關性不具有統計學意義，見表3。

表3 疼痛評分與考察指標的相關關系

3.2 基于Mixed模型對曲馬多組和對照組對疼痛評分影響的分析

Mixed模型分析顯示，在排除了潛在的干擾因素（年齡、性別、病灶位置、病灶大小、溫度、加熱時間）后，對照組患者疼痛評分的預期值為4.645，95%置信區間為（3.625，5.665）；曲馬多組患者疼痛評分的預期值為 2.383，95%置信區間為 （1.648，3.118）；兩組校正后的疼痛評分期望的差值為-2.262（曲馬多組-對照組），95%置信區間為（-3.541，-0.983），對應的t檢驗P值為0.000 8。這說明曲馬多組的校正后的疼痛評分預期要低于對照組，且兩組之間的差異具有統計學意義。即曲馬多組可以有效地降低患者術中疼痛評分，見表4。

表4 疼痛評分的Mixed模型分析結果

3 討論

RFA治療已經成為繼手術切除、TACE后肝癌治療的一大手段，在肝癌治療領域起著越來越重要的作用。多個臨床隨機研究證實RFA治療優于瘤內無水乙醇注射術和微波凝固術［8-9］。肝腫瘤RFA治療多數采用經皮穿刺進行，治療效果好，并發癥少，患者恢復快，住院時間短［10］。但部分患者因術中疼痛明顯無法耐受，使溫度無法上升到預定的消融溫度，而影響治療效果。僅依賴穿刺點局部麻醉遠遠不能滿足患者在治療過程中對鎮痛和鎮靜的需要。為了改善RFA治療的舒適度，提高治療的徹底性和安全性，很多情況下需采用靜脈麻醉下行RFA，劉曉燕等［11］在肝腫瘤RFA時使用雷米芬太尼復合丙泊酚與芬太尼復合丙泊酚比較，發現兩組均能達到手術要求的深度，雷米芬太尼組具有循環穩定，不良反應發生率低，丙泊酚用量減少的優點。但是靜脈麻醉存在呼吸抑制、循環抑制、惡心嘔吐等不良反應，如何既能夠達到術中較好的止痛效果，又沒有呼吸循環抑制等并發癥，是我們在臨床工作中急需解決的問題。

曲馬多是一種人工合成的非阿片類中樞性鎮痛藥，首次劑量起效時間約為9.2 min，達到作用高峰時間約為30 min，單次使用鎮痛作用持續5～6 h［12］。本研究中，在RFA開始時即開始靜脈滴注，一般患者從局部麻醉至開始RFA所需時間為8～50 min，加熱開始至消融開始時間波動在5～30 min，因此曲馬多靜脈滴注能夠達到有效的止痛效果。

本研究結果顯示，在排除了潛在的干擾因素（年齡、性別、病灶位置、病灶大小、消融溫度、加熱時間）后，使用曲馬多也能夠達到理想的止痛效果，對照組的疼痛評分較曲馬多組高，兩組之間的差異具有統計學意義。即曲馬多組可以有效地降低患者術中疼痛評分。本組1例原發性肝癌肝移植患者第1次RFA治療時未使用曲馬多，疼痛評分為7分。5個月后，因又有新發病灶，再次予RFA術，其他處理方式都與前次相同，僅術中使用了曲馬多靜脈滴注，疼痛評分為0分。

值得一提的是，本研究統計結果顯示，溫度與疼痛評分存在負相關，且相關性具有統計學意義。即當溫度越高時，患者的疼痛程度越低，但這是個因果倒置的結論，實際上，在RFA術中，因患者疼痛而不得不降低消融溫度，在統計學上就顯示成了溫度與疼痛呈負相關的結果。患者年齡越大，對痛覺敏感程度降低，所以本研究也證實年齡越大，患者的疼痛程度越低。

功率、加熱時間、消融時間與疼痛評分存在正相關，即功率越高、加熱時間或消融時間越長，患者的疼痛程度越強。其實，這也很好理解，功率越大，產生的熱量越多，引起的壞死、損傷也越大，感覺越明顯，加熱時間及消融時間越長，產熱也越多，另外有時之所以加熱或消融時間長，與患者術中疼痛需要反復停止、重復加熱有關，雖然相關性不具有統計學意義，但病例數增多以后可能就會有顯著性差異了。

機體對傷害性刺激，有3種經典感受器，包括溫度、機械性和多調式感受器。當溫度大于45℃時或溫度上升大于5℃，溫度感受器就可被激活。而多調式感受器能夠感知高強度的機械性刺激、化學性刺激、熱刺激和冷刺激，而這些感受器通常共同起作用。肝臟受交感和副交感神經共同支配，通常認為肝實質對疼痛不敏感。Lee等［13］對160例患者經皮穿刺肝腫瘤RFA術中及術后疼痛分析表明，病灶大小、與包膜的距離、與高的VAS評分具有相關性，這是在RFA過程中溫度感受器和多調感受器被激活有關。本研究也證實病灶大小和消融直徑與疼痛評分存在正相關，且相關性具有統計學意義。即病灶面積越大、病灶與包膜及鄰近大血管的距離越近，消融直徑也增大，患者的疼痛程度越強。

本研究存在一定的局限性，首先本研究是回顧性研究，未考慮到術前基礎評分及術中VAS評分的變化，術前未對RFA的機器做嚴格要求，因此在本研究中使用兩種型號的機器，且根據最后的統計結果顯示，功率分布的差異具有統計學意義，但是，70%患者手術溫度設定在105℃，且兩組間溫度設定的差異不具有統計學意義。在今后的研究中，應盡可能使用同一種功率的儀器，以提高射頻操作的穩定性，達到較好的消融效果。其次，本研究未對不良事件進行統計分析；同時由于實驗條件的限制未檢測血壓、心率、血氧等變化。

總之，在肝腫瘤患者進行RFA時，使用曲馬多安全可靠，具有良好的止痛效果。

［1］ 高恒軍，陳敏山.射頻消融治療肝癌的選擇與其聯合治療方式［J］.中華肝臟病雜志， 2012， 20： 245-247.

［2］ 王忠敏，陳克敏.影像引導下射頻消融治療的現狀與進展［J］.介入放射學雜志，2009，18：321-323.

［3］ 中國抗癌協會肝癌專業委員會，中國抗癌協會臨床腫瘤學協作專業委員會，中華醫學會肝病學分會肝癌學組.原發性肝癌規范化診治的專家共識［J］.腫瘤， 2009， 29： 295-304.

［4］ Peng ZW， Lin XJ， Zhang YJ， et al.Radiofrequency ablation versus hepatic resection for the treatment of hepatocellular carcinomas 2 cm or smaller：a retrospective comparative study［J］.Radiology， 2012， 262： 1022-1033.

［5］ 中國抗癌協會肝癌專業委員會，中國抗癌協會臨床腫瘤學協作專業委員會，中華醫學會肝病學分會肝癌學組.肝癌局部消融治療規范的專家共識 ［J］.中華肝臟病雜志，2011，19：257-259.

［6］ 潘 杰，陳紹輝，盧 欣，等.全麻下CT引導下經皮穿刺射頻消融治療肝內特殊部位的惡性腫瘤 ［J］.介入放射學雜志，2010， 19： 478-481.

［7］ 趙 紅，馮 藝，毛銀泉，等.曲馬多在不停跳冠狀動脈旁路移植術后鎮痛中的應用［J］.臨床麻醉學雜志，2012，28：778-780.

［8］ Zhang YJ，Liang HH，Chen MS，et al.Hepatocellular carcinoma treated with or withoutethanolinjection： a prospective randomized trial［J］.Radiology， 2007， 244： 599-607.

［9］ Shibata T，Iimuro Y，Yamamoto Y，et al.Small hepatocellular carcinoma： comparison ofradio -frequency ablation and percutaneous microwave coagulation therapy ［J］.Radiology，2002， 223： 331-337.

［10］闞雪鋒，鄭傳勝.射頻消融治療肝癌的進展［J］.臨床放射學雜志，2011，30：1227-1229.

［11］劉曉艷，王海燕，孫 莉.雷米芬太尼復合丙泊酚在肝臟腫瘤射頻消融術麻醉中的應用 ［J］.中華臨床醫師雜志：電子版，2012， 06： 3383-3385.

［12］朱素潔，付春玲，張 蕾，等.單次靜脈注射曲馬多用于腹腔鏡手術后鎮靜的效果 ［J］.臨床麻醉學雜志，2012，28：922-923.

［13］ Lee S， Rhim H， Kim YS， et al.Percutaneous radiofrequency ablation of hepatocellular carcinomas： factors related to intraprocedural and postprocedural pain ［J］.Am J Roentgenol，2009，192： 1064-1070.