冷凍消融序貫化療治療晚期非小細胞肺癌的療效觀察

錢建新， 顧小強， 焦曉棟， 王 湛， 武 清

肺癌是世界上最常見的惡性腫瘤之一，發病率呈逐年上升趨勢。非小細胞肺癌 （non-small cell lung cancer，NSCLC）占肺癌發病率總數的80%。目前NSCLC的治療仍以手術為首選，然而，75%～80%患者就診時就已經是局部進展或遠處轉移 （Ⅲb～Ⅳ期），失去根治性手術切除的機會［1］，中位生存期僅為8～10個月，治療以全身化療及局部放療為主要手段。盡管近20年來放、化療取得了許多進展［2］，但由于NSCLC對放化療相對不敏感以及腫瘤細胞的多重耐藥現象，尤其是晚期NSCLC患者局部腫瘤負荷大，療效并不理想。氬氦刀冷凍消融是近年發展的一項腫瘤微創治療技術［3］，可快速毀損腫瘤組織，減輕腫瘤負荷。對晚期NSCLC患者應用氬氦刀冷凍消融治療之后再通過全身化療殺滅周圍的亞臨床病灶、轉移灶、微轉移灶，符合肺癌多學科治療的原則［4］。本文通過回顧分析61例行氬氦刀冷凍消融序貫化療以及同期52例單純接受化療的Ⅲb和Ⅳ期NSCLC患者的病例資料，探討氬氦刀冷凍消融序貫化療治療晚期NSCLC的近期療效和對遠期生存的影響。

1 材料與方法

1.1 材料

1.1.1 病例資料 2005年3月—2008年3月我科收治61例晚期NSCLC行氬氦刀冷凍消融序貫化療；同期52例單純接受化療的晚期NSCLC患者。均為病理組織學或細胞學確診的初治或復治的NSCLC患者，經影像學分期為Ⅲb或Ⅳ期，Karnofsky評分≥70分。

1.1.2 器材和設備 氬氦刀冷凍治療系統 （Cryo-HITTM，以色列Galil公司產品）。氬氣為5 000 psi，氦氣為2 000 psi（湖北省武漢江堤氣體廠提供）。采用飛利浦公司的MX8000螺旋CT。自制CT導引下體外穿刺導向裝置（簡稱CT穿刺架）。

1.2 方法

1.2.1 冷凍手術方法 術前檢查血常規，肝、腎功能，凝血功能全套，血糖，肺功能，心電圖等。術前30 min肌內注射地西泮5 mg，苯巴比妥0.1 g。所有患者均采用2%利多卡因20～40 ml局部浸潤麻醉；采用CT穿刺架經皮穿刺冷凍。置入氬氦刀后，重復凍融2個循環，每次持續20 min。術中實時監測生命體征、冰球大小、有無氣胸。術畢退刀后針道內填入止血生物膠，針道縫合。

術后至少平臥6 h，持續吸氧，床邊心電監護，嚴密觀察生命體證，觀察有無發熱、咯血、胸痛、呼吸困難、氣胸發生。術后酌情使用止血劑、抗生素。1.2.2 化療方案 化療方案包括TP（紫杉醇175 mg/m2，d1，順鉑 75 mg/m2，d1）、NP（長春瑞濱 25 mg/m2，d1、8， 順鉑 75 mg/m2，d1）、GP （吉西他濱1 000 mg/m2，d1、8，順鉑 75 mg/m2，d1）一線化療方案，以及 DP（多西紫杉醇 75 mg/m2，d1， 順鉑 75 mg/m2，d1）、PC（培美曲塞 500 mg/m2，d1，順鉑 75 mg/m2，d1）二線化療方案。冷凍序貫化療組患者在術后3周進行化療，化療為每21～28天為1個周期。

1.2.3 療效評價

1.2.3.1 近期療效評價：包括氬氦刀冷凍的止痛效果，冷凍對患者生活質量的影響；冷凍序貫化療與單純化療患者腫瘤緩解率、臨床獲益率。

1.2.3.2 冷凍止痛效果：疼痛評估方法采用疼痛數字分級法（NRS）：疼痛療效評價標準：疼痛緩解度 =（治療前NRS-治療后NRS）/治療前NRS，完全緩解（CR）為疼痛緩解100%；部分緩解（PR）為疼痛緩解 ＞50%；輕度緩解（MR）為疼痛緩解 ＜50%；無緩解（NR）為疼痛未緩解；有效率為CR+PR+MR。

1.2.3.3 冷凍對患者生活質量的影響：采用FACTG量表評估患者生活質量。FACT-G即Functional Assessment of Cancer Therapy-General，由美國芝加哥Rush-Pesbrylerian-St醫學研究中心研制，用于測評腫瘤患者的生活質量。該量表共包括5部分，分別為身體狀況 （PHY）、社交及家庭狀況（SOC/FAM）、與醫師關系（DOC）、情緒（EMO）、功能狀況（FUNC），共28項。每項另有單獨記分，生活質量的好與壞與各部分評分及總分有關。該表由患者自己填寫。

1.2.3.4 腫瘤緩解評價：RECIST標準評價腫瘤緩解：緩解率為CR+PR，臨床獲益CR+PR＋SD。冷凍結束后3周進行CT評估，化療每2周期后進行療效評價。

1.2.3.5 遠期療效評價：隨訪兩組患者的中位生存時間和1年生存率。生存期為治療開始至死亡或末次隨訪時間，隨訪截止時間2011年2月28日。

1.3 統計學方法

應用SPSS10.0統計軟件分析。計數資料采用χ2檢驗，計量資料采用t檢驗，生存資料用Kaplan-Meier法，Log-rank檢驗判別生存率差異。P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料

2.1.1 61例氬氦刀冷凍消融序貫化療組 61例，男42例，女19例；年齡 33～79歲，中位年齡62歲；腺癌33例，鱗癌25例，未分化癌2例，大細胞癌1例；周圍型36例，中央型25例；Ⅲb期37例，Ⅳ期24例；腫瘤平均最大直徑（4.7±1.8）cm。

2.1.2 單純化療組 共52例，其中男37例，女15例；年齡37～76歲，中位年齡57歲；腺癌35例，鱗癌17例；周圍型23例，中央型29例；Ⅲb期19例，Ⅳ期33例；腫瘤平均最大直徑（4.2±1.9）cm。兩組在性別、年齡、病理分型、臨床分型、臨床分期、腫瘤大小、方面無顯著性差異（P＞0.05），具有可比性。

2.2 冷凍消融的不良反應和并發癥

61例行氬氦刀消融患者，無一例手術死亡。一般術后反應較輕，恢復快。常見不良反應和并發癥如下：氣胸41.0%（25/61），其中23例在術中出現，2例在術后第2天出現，主要表現胸悶、氣急，術中即給予置管抽氣后緩解同時留置閉式引流，術后2例X線檢查肺組織壓縮 ＜30%，給予吸氧后自行緩解。咯血60.7%（37/61），表現為少量咯血或較術前稍增多，給予靜脈滴注垂體后葉素1～3 d后消失。胸腔積液42.6%（26/61），本組8例術前即有積液，術后增多，其中5例出現大量胸腔積液，但抽液后均好轉；其他18例為少量積液，2周后自行吸收。另外有寒戰 21.3%（13/61）、心動過緩 14.8%（9/61）等，均為一過性，未予特殊處理。

2.3 近期療效評價

2.3.1 冷凍消融前后疼痛變化 冷凍消融治療61例晚期NSCLC患者中有26例伴有局部疼痛，23例周圍型，3例中央型，均為腫瘤病灶壓迫或直接侵犯胸壁、肋骨或脊柱，21例為中度疼痛，5例為重度疼痛。26例患者冷凍消融后當天9例疼痛消失，夜間睡眠無需藥物止痛，11例疼痛減輕，總有效率為76.9%。由于瘤灶冷凍消融毀損后局部水腫及針道損傷，2例患者疼痛較前加重，1周后局部水腫消散及傷口愈合后疼痛緩解。2周后10例患者無需止痛治療，13例患者疼痛較前減輕，止痛藥劑量亦較前降低，有效率為88.5%（見表1）。

表1 癌痛患者冷凍止痛療效 （n=26）

2.3.2 冷凍消融前后生活質量評分的改變 61例患者冷凍術后3周后生活質量FACT-G各維度均有不同程度的改善，其中 PHY、SOC/FAM、DOC、EMO、FUNC評分較冷凍前升高 19.4%、0.78%、2.2%、18.5%、7.8%。冷凍后患者生活質量QOL總評分較前升高10.4%（P＜0.01），5個維度中有顯著性差異有 PHY、EMO、FUNC （P ＜ 0.01），SOC/FAM 和DOC維度則無顯著差異（P＞0.05）（見表2）。

2.3.3 兩組腫瘤緩解評價 化療2周期后增強CT評價情況（見表3）。氬氦刀冷凍消融序貫化療組緩解率（34.4%）高于單純化療組（15.4%），臨床獲益率冷凍消融序貫化療組 （82%）高于單純化療組（65.4%），兩組間差異有統計學意義（P＜0.01）。

表2 冷凍前后生活質量及其各維度評分變化 ，%）

表2 冷凍前后生活質量及其各維度評分變化 ，%）

時間 PHY SOC/FAM DOC EMO FUNC QOL冷凍前 14.53±5.41 19.05±4.35 6.34±1.71 15.05±4.59 13.44±4.79 68.40±13.96冷凍3 W后 17.35±4.07 19.20±3.73 6.48±1.49 17.84±3.63 14.49±4.30 75.52±11.53 t值 9.094 0.775 1.889 9.258 4.499 12.903 P＜0.01 ＞0.05 ＞0.05 ＜0.01 ＜0.01 ＜0.01

2.4 遠期隨訪和生存分析

隨訪截至于2011年2月28日。隨訪4～22個月。冷凍消融序貫化療組與單純化療組的中位生存時間分別為12.9個月和9.5個月，1年生存率分別為53.6%和35.4%，兩組間差異有統計學意義（P＜ 0.01）（見圖1）。

表3 化療2周期后增強CT評價

圖1 生存曲線

3 討論

疼痛是晚期癌癥患者最常見的癥狀之一，其發病率在晚期癌癥患者中的為31%～90%，是嚴重影響患者生活質量的重要因素［5］。癌癥患者疼痛的原因，最主要是由于腫瘤本身發展，浸潤、壓迫其周圍骨、神經、皮膚、內臟、胸腹膜等而引起持續、劇烈的刺激性疼痛，這占癌性疼痛患者總數的70%。WHO三階梯止痛方案是目前臨床廣泛采用的止痛方案，但阿片類藥物不良反應如便秘、呼吸抑制也影響患者的生活質量［6-8］。由于氬氦刀冷凍消融可直接毀損腫瘤，解除或減輕其對周圍骨、神經、皮膚、內臟、胸腹膜的浸潤、壓迫，從而達到止痛或減輕疼痛的臨床療效。另外氬氦刀冷凍消融亦有神經阻滯、毀損的作用，臨床表現局部疼痛消失的同時其體表投影部位麻木、觸痛覺減弱或消失，而這種神經損傷一般會在1～3個月內逐漸改善或恢復，期間疼痛沒有加重［9］。本研究冷凍消融序貫化療組中有26例患者因腫瘤病灶壓迫或直接侵及胸壁、肋骨或脊柱伴有局部疼痛，冷凍消融后疼痛有不同程度的改善，有效率為88.5%，提示氬氦刀冷凍消融能有效緩解腫瘤患者局部疼痛，減少三階梯藥物的使用，減少相關止痛藥物的不良反應。

隨著醫學模式的轉變，腫瘤患者的生活質量已越來越引起人們的關注。改善生活質量，在此基礎上延長腫瘤患者的生存已逐漸成為晚期腫瘤治療的共識。FACT-G量表是目前應用較廣泛的生活質量自評量表。該量表共包括5個部分，分別為PHY、SOC/FAM、DOC、EMO和FUNC，共28項。本研究比較了61例患者冷凍消融前和消融后3周FACT-G量表評分情況，結果FACT-G各維度均有不同程度的改善，冷凍后患者生活質量總評分較前升高10.4%（P＜0.01）。提示氬氦刀冷凍消融可改善晚期肺癌患者的生活質量。

晚期（Ⅲb～Ⅳ期）NSCLC是臨床肺癌最常見的病變類型，且大多失去外科手術這一局部治療的機會，而化療和放療成為其主要的治療手段。晚期NSCLC不治療者中位生存期（MST）僅為4～5個月，1年生存率約10%左右，化療作為NSCLC姑息治療的主要手段之一［10-11］。近10余年來，通過各種臨床試驗結果的薈萃分析，含鉑的化療方案對晚期NSCLC患者能延長生存期，同時減輕癥狀，提高生活質量；2藥方案療效優于單藥，3藥與2藥方案的生存期相似但毒性增加。在含鉑的2藥方案中，新藥聯合方案比老藥聯合方案（一線化療方案），有效率提高20%（25%比40%～50%），平均中位生存期延長2～3個月（6個月比9個月），1年生存率提高10%～15%（25%比 40%）。目前在一線化療方案中，第三代新藥聯合鉑類的2藥方案是晚期NSCLC標準治療 方 案［12-13］。 ECOG （Eastern Cooperative Oncology Group） 和 SCOG （Southern Cooperative Oncology Group）對Ⅲb/Ⅳ期NSCLC進行了大樣本的化療觀察，結果ECOG1594中吉西他濱聯合順鉑一線方案有效率為22%，中位生存時間8.1個月，1年生存率為36%。

盡管目前化療仍然是晚期NSCLC的主要治療手段，同時隨著新藥的出現，化療療效較前有所提高，但由于NSCLC對化療相對不敏感以及腫瘤細胞普遍存在的多重耐藥現象，嚴重影響肺癌化療療效的提高。尤其是對于那些局部腫瘤負荷大、復治的晚期NSCLC患者，化療的效果仍不盡如人意。為消除局部腫瘤負荷，提高綜合治療療效，近年來不少學者提出序貫放化療和同步放化療的治療策略，與單純化療相比具有較高的有效率，但往往因其嚴重的不良反應，如放射性肺損傷、骨髓抑制等，使治療難以完成或嚴重影響生活質量反而降低了臨床受益率［14］。

氬氦刀冷凍消融治療是近年來一項令人關注的局部腫瘤微創治療技術，目前已經在前列腺癌、肝癌、腎癌等多種實體腫瘤中應用［15-20］。臨床研究證實，冷凍消融手術是局部破壞腫瘤，減輕腫瘤負荷的有效手段。而且，與放療相比明顯具有并發癥少，不良反應小的優勢。氬氦刀冷凍消融可以最大限度的摧毀靶區腫瘤組織，起到降低腫瘤負荷作用，之后再通過全身化療殺死周圍的亞臨床病灶、轉移灶和微轉移灶，提高綜合治療的療效，符合肺癌多學科治療原則。本組資料中冷凍消融序貫化療組的腫瘤緩解率（34.4%）明顯高于單純化療組（15.4%），臨床獲益率冷凍消融序貫化療組（82%）也明顯高于單純化療組（65.4%）（P<0.01）。 遠期隨訪，冷凍消融序貫化療組中位生存時間高于單純化療組（12.9月vs 9.5月），1年生存率分別為53.6%和35.4%，兩組間差異有統計學意義（P<0.01）。研究提示應用氬氦刀冷凍消融序貫全身化療治療晚期NSCLC不僅取得了較好的近期緩解，而且還可提高晚期NSCLC的生存率。

經皮穿刺氬氦刀冷凍消融治療晚期NSCLC具有局部療效確切，創傷小等優點，但單純的冷凍消融手術治療僅有減瘤效果，且受到腫瘤與大血管、心臟、縱隔浸潤等瘤周組織器官諸多因素的影響無法全部滅活腫瘤細胞，更無法預防腫瘤轉移，因此仍需聯合其他方法進行綜合治療。氬氦刀冷凍消融治療可以增強綜合治療的臨床效果，氬氦刀冷凍消融序貫化療對于晚期NSCLC患者是一療效較好的治療方案。

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