淺談風險管理在GMP驗證工作中的應用

北京北大維信生物科技有限公司（100094） 姜琳 孟春玲

1 質(zhì)量風險管理概念

1.1 風險管理 風險：某一事件發(fā)生的概率和其后果的組合（ISO指南73:2004《風險管理-術語》；風險：是危害發(fā)生的可能性和嚴重性的組合（ICH Q9）。風險管理是指如何在一個可能有或已確定有風險的情況下，把風險減至最低的管理過程，風險管理當中包括了對風險的量度、評估和應變策略。

1.2 藥品的質(zhì)量風險管理 質(zhì)量風險管理（QRM）是質(zhì)量管理方針、程序和規(guī)范在評估、 控制、溝通和審核風險時的系統(tǒng)應用（ICH Q9）。

1.3 2010版GMP中對質(zhì)量風險的描述 第十三條質(zhì)量風險管理是在整個產(chǎn)品生命周期中采用前瞻或回顧的方式，對質(zhì)量風險進行評估、控制、溝通、審核的系統(tǒng)過程。第十四條應當根據(jù)科學知識及經(jīng)驗對質(zhì)量風險進行評估，以保證產(chǎn)品質(zhì)量。第十五條質(zhì)量風險管理過程所采用的方法、措施、形式及形成的文件應當與存在風險的級別相適應。

1.4 2010版GMP對驗證工作使用管理的要求 第一百三十八條企業(yè)應當確定需要進行的確認或驗證工作，以證明有關操作的關鍵要素能夠得到有效控制。確認與驗證的范圍和程度應當經(jīng)過風險分析。

2 風險管理原則

風險管理的評估的最終目的是在于保護患者的利益；質(zhì)量風險管理程序?qū)嵤┑牧Χ?、形式和文件的要求應科學合理，并與風險的程度相匹配。

3 風險管理的目的

實現(xiàn)藥品有效性、均一性的目的，其生產(chǎn)和使用必然要承擔一定程度的風險，風險本身具有不確定性，但同時又有著一定程度上的可預見性，通過風險管理，以最小的成本使風險的負面效應降到最低，這是風險管理的最終目標。在驗證工作過程中，通過風險管理，確認驗證項目并根據(jù)風險值大小確認過程中采取的標準和檢測手段不同，以保證通過設施設備的確認及工藝、清潔方法、檢驗方法的驗證，確認其在一定周期內(nèi)的可靠性，降低可能發(fā)生的風險可能性和嚴重性。

4 質(zhì)量風險管理的過程

質(zhì)量風險管理的流程分為以下幾個過程，即風險評估、風險控制、風險回顧。每一個過程都是不可或缺的，見附圖1。

4.1 風險管理常用的工具 風險排列與過濾RRF、失效模式及影響分析FMEA、統(tǒng)計學分析工具（因果圖、控制圖、帕累托圖）、檢查表等。

附圖1 質(zhì)量風險管理流程圖

附圖2 風險的確認使用因果圖

附圖3 外包裝風險評估的帕累托圖

附表1 風險嚴重性（S）評估標準

附表2 風險發(fā)生可能性（P）評估標準

附表3 風險可測量性（D）評估標準

4.2 我公司采用 FMEA 法進行風險評價的原則 以風險得分RPN為評估原則。風險得分RPN ＝風險嚴重性（S）×風險發(fā)生可能性（P）×風險可測量性（D），分值越高，風險越大；反之則亦然。見附表1～3。高級風險H：風險得分12～27，此風險必須降低。中級風險M：風險得分8～9，此風險必須降低至盡可能低。低級風險L：風險得分3～6，此風險必須降低至盡可能低。微小風險S：風險得分1～2，通常可接受的風險。

5 風險管理在外包裝工藝驗證中的應用

5.1 風險的確認使用因果圖（石川圖魚骨刺圖）識別風險 因果圖將多種可能原因聯(lián)接到單一結果，說明各個原因之間如何相互影響。它也能表現(xiàn)出各個可能的原因是如何隨時間而依次出現(xiàn)的，有助于著手解決問題，見附圖2。

5.2 風險的評估與控制見附表4。

5.3 風險因素帕累托圖篩選 帕累托圖的特點：根據(jù)二八原則，篩選外包裝工藝驗證中需要關注的主要操作步驟，從圖中風險前四位的為標簽控制、批號打印、電子監(jiān)管碼建立關聯(lián)關系的正確性，對應降低風險的措施，印刷標簽受控計數(shù)發(fā)放，計數(shù)設備進行設備確認，存放區(qū)域分類專人加鎖管理；每次開機首張操作工雙人復核，監(jiān)控QA首張簽字確認，每打印10000張確認打印內(nèi)容無變化，進行設備確認，工藝驗證中增加中間控制頻次。見附圖3。

5.4 風險的回顧 經(jīng)過驗證，外包裝各驗證項目均符合要求，說明在具備各系統(tǒng)要素，嚴格執(zhí)行相關工藝規(guī)程和操作程序等情況下，某膠囊生產(chǎn)工藝對已識別和分析的風險提出并執(zhí)行了有效的風險控制措施，有效的降低和避免了風險、使其達到可接受水平，因此膠囊的外包裝生產(chǎn)工藝具有合理性、可靠性和穩(wěn)定性，依據(jù)生產(chǎn)工藝能夠生產(chǎn)出質(zhì)量穩(wěn)定、均一且符合質(zhì)量標準的產(chǎn)品。本例通過風險分析，確認了外包裝工序的驗證范圍，減小了盲目性，提高驗證效率，成為過程控制和質(zhì)量保證的有利工具。

6 風險評估在某片劑產(chǎn)品壓片工藝的應用

本次驗證需對物料震動分層、各沖頭填充均勻度、粘沖及裂片問題進行驗證，其余問題不驗證，但采取一定措施。見附表5、6、7。

7 風險管理在空調(diào)凈化系統(tǒng)確認中的應用

7.1 空調(diào)凈化系統(tǒng)風險分析與參數(shù)的確立——風險失效模式分析評估表FMEA，見附表8。通過以上風險失效模式分析，為了降低空調(diào)凈化系統(tǒng)運行風險，必須進行系統(tǒng)凈化性能、高效過濾器檢漏、空調(diào)機組和風管的密封性、照度、風量、噪聲、壓差、溫濕度等項目的檢測。

7.2 依據(jù)風險評估結果，廠房設施驗證小組對此套空調(diào)凈化系統(tǒng)進行系統(tǒng)凈化性能、高效過濾器檢漏、空調(diào)機組和風管的密封性、照度、風量、噪聲、壓差、溫度、相對濕度等項目的確認，在滿足驗證標準后，通過設計確認、安裝確認、運行確認及性能確認，證明XX車間潔凈廠房及空調(diào)凈化系統(tǒng)設計安裝滿足GMP及URS要求，能夠正常運行，提供符合D級要求的潔凈環(huán)境。

附表4 風險的評估與控制

附表5 風險確認

附表6 風險評估

附表7 采取降低風險的措施

7.3 風險的回顧：通過確認及日常監(jiān)控，可降低各級風險等級和發(fā)生頻率，風險因素可接受。

附表8 風險失效模式分析評估表

附表9 風險失效模式分析評估表

8 風險分析在設備確認中的應用

通過風險分析確認設備確認項目，加強針對性，減小盲目性，提高驗證效率，如膠囊充填機的確認。某全自動硬膠囊充填機是設備遷移，從甲處移到乙處，在設備安裝確認前進行風險評估，確認其風險因素，評估風險得分并提出預防措施，對措施進行風險再評估，確保降低風險同時不產(chǎn)生新的風險。見附表9。

9 總結

通過風險分析，可以找到控制點，確定驗證的范圍，假如項目有10個驗證點，風險分析后5個驗證點的風險可以接收，故只需要進行另外5點的項目即可保證驗證質(zhì)量。且通過風險分析，將驗證關注重點放在降低那些風險值大的風險點，將大大提高驗證的效率，有助于降低驗證成本，使企業(yè)獲得較好的經(jīng)濟效益，提高企業(yè)主動運用風險分析的主動性。

驗證階段通過風險評估、風險控制和風險回顧，確定驗證項目，工藝驗證確定工藝當中對藥品產(chǎn)生影響的關鍵步驟，清潔驗證確定最難清潔部位，設備設施驗證確定關鍵驗證項目，做好風險評估，將加快驗證進度、促進驗證水平的提高，對于人員來說也是很好的學習鍛煉機會。