影響替硝唑氯化鈉注射液有關物質升高的因素及控制措施

王麗華，張雪梅，周 峰

(山東齊都藥業有限公司，山東淄博255400)

替硝唑氯化鈉注射液在臨床上使用廣泛，適應于各種厭氧菌感染，如敗血癥、骨髓炎、腹腔感染、盆腔感染、肺支氣管感染。原料藥替硝唑化學名稱為2－甲基－1－［2－(乙基磺?；?乙基］－5－硝基－1H－咪唑，替硝唑氯化鈉注射液中有關物質為2－甲基－5－硝基咪唑(雜質Ⅰ)，其峰面積不得大于對照品溶液的主峰面積(0.5%)［1］。替硝唑氯化鈉注射液生產過程會產生有關物質雜質Ⅰ，如生產過程控制不到位會導致雜質Ⅰ的飆升，致使產品質量不合格。我們通過對替硝唑氯化鈉注射液有關物質雜質I產生原因的研究，在配制、滅菌等過程采取了一些措施，使替硝唑氯化鈉注射液有關物質明顯減少，進一步提高了產品質量。

1 替硝唑氯化鈉注射液研究

替硝唑在水溶液中可緩慢水解產生2－甲基－5－硝基咪唑［2］。通過實驗發現pH值和溫度影響雜質Ⅰ的產生。

1.1 替硝唑氯化鈉注射液中間產品pH值的控制對雜質Ⅰ影響實驗，選取pH值在5.1～3.5的中間產品滅菌后檢測其雜質Ⅰ。替硝唑原料生產廠家浙江蘇泊爾制藥有限公司，氯化鈉生產廠家山東肥城精制鹽廠，調節pH值用鹽酸生產廠家湖南爾康制藥股份有限公司，按照生產工藝配制替硝唑氯化鈉注射液藥液后使用10%鹽酸溶液調節pH值。試驗結果見表1。

表1 中間產品pH值的控制對雜質Ⅰ影響的實驗結果

從以上試驗結果可以看出:在pH值不同時，未滅菌前2－甲基－5－硝基咪唑檢測結果沒有差別，滅菌后產品pH值變化不大，但雜質Ⅰ隨著pH值升高而趨勢上升。當中間產品的pH值控制在4.0～3.5時，滅菌后雜質Ⅰ平穩，變化不大;當產品原液pH值(未調節)在5.1左右時，pH值超過法定標準。故建議替硝唑氯化鈉注射液中間產品應使用10%鹽酸溶液調節pH值在合理的范圍內，產品的雜質Ⅰ可有效得到控制。

1.2 替硝唑氯化鈉注射液灌裝時限對有關物質影響的試驗，將不同pH值的藥液置于65℃左右的水浴鍋中，取不同時間段的藥液滅菌后檢測有關物質進行對比，結果見表2。

表2 不同貯存時限下的替硝唑氯化鈉注射液有關物質對比結果

通過試驗對比發現替硝唑氯化鈉注射液在pH值相同、溫度65℃左右時，隨著貯存時間的延長，滅菌后產品雜質Ⅰ變化不大，可以證明正常的灌封溫度、時間不會對產品的雜質Ⅰ產生影響。滅菌后產品雜質Ⅰ變化主要是受中間產品pH值的影響。

1.3 滅菌工藝對替硝唑氯化鈉注射液雜質Ⅰ的影響。選取一批替硝唑氯化鈉注射液進行滅菌實驗，該產品的雜質Ⅰ含量為0.19%，將該產品產品進行二次滅菌，檢測雜質Ⅰ含量為0.38%，二次滅菌雜質Ⅰ升高一倍。

2 討論

2.1 根據試驗結果及多年的生產經驗，對替硝唑氯化鈉注射液的生產工藝進行優化。通過相關文獻的查閱及與原料生產廠家的溝通，替硝唑氯化鈉注射液有關物質的產生與pH值、溫度、時間有關，故建議實際生產中替硝唑原料在注射用水中單獨溶解(溫度40～50℃)，加入鹽酸調節pH值在3.5后加入原料溶解后加入配制罐中，同時建議替硝唑在稀配投料減少反應時間。

2.2 替硝唑原料的溶解度為微溶，替硝唑氯化鈉注射液在遇冷后易出現結晶，影響臨床使用。替硝唑氯化鈉注射液的質量對結晶有重要影響。目前正對產品的有關物質對比分析，確定有關物質是否對結晶有影響。

2.3 2－甲基－5－硝基咪唑(雜質Ⅰ)為替硝唑的起始原料。原料的提取、純化后殘留量的多少直接影響著注射液有關物質的含量，在實際生產中發現不同廠家替硝唑原料有關物質含量是不一樣的［3］。故實際生產過程中一定要關注原料藥的質量。

2.4 生產單位應根據年度回顧情況制定崗位關鍵控制參數的最佳控制范圍，如pH值、溫度、時間等，為今后的生產控制提供最優化的工藝參數。

2.5 滅菌工藝對替硝唑氯化鈉注射液雜質Ⅰ的產生有明顯的影響，建議生產時嚴格控制滅菌工藝參數，盡量縮短產品在高溫下的時間。

［1］國家藥典委員會.中華人民共和國藥典2010年版(二部).北京:中國醫藥科技出版社，2010.

［2］潘細貴，王軍.替硝唑漱口水穩定性研究［J］.中國醫院藥學雜質，1999，19(3):158 －159.

［3］霍盛池，張英紅.影響替硝唑葡萄糖注射液有關物質有關含量不合格的因素［J］.牡丹江醫學院學報，2005，26(6):62－63.