胃癌新輔助化療中三藥與兩藥療效對比分析

楊锫

【摘要】目的：比較胃癌新輔助化療中三藥與兩藥療效。方法：選擇2012年10月至2013年10月入住我院的60例局部晚期胃癌患者作為研究對象，按照奇偶數字法隨機地均分為對照組與觀察組，每組各為30例。對照組采用FOLFOX方案治療，即采用400mg/m2的5-氟尿嘧啶（5-Fu）與400mg/m2亞葉酸鈣（CF）；觀察組采用60mg/m2多西他賽（PTX）、30mg/m2順鉑（CDDP）、40mg/d替吉奧（GOPC）三藥聯合治療。比較兩組手術治療緩解率、治療前后免疫功能指標及Karnofsky評分、手術情況及毒副作用發生情況。結果：（1）觀察組根治手術切除率為83.33%，顯著高于對照組（46.67%）（P＜0.05）；（2）觀察組緩解率為86.67%，顯著高于對照組（73.33%）（P＜0.05）；（3）兩組治療前后免疫功能指標（IgG、IgM、IgA）差異均具有統計學意義（P＜0.05~0.01），且兩組治療后上述指標差異均具有統計學意義（P＜0.05）；（4）兩組治療前后Karnofsky評分差異均具有統計學意義（P＜0.05），但兩組治療后Karnofsky評分差異無統計學意義（P＞0.05）；（5）兩組平均住院時間、平均手術時間、平均術中出血量及平均下地活動時間相比，差異均無統計學意義（P＞0.05）；（6）觀察組1、2、3、4、5年生存率均顯著高于對照組（P＜0.001）；（7）兩組毒副反應（血小板減少、白細胞減少、血紅蛋白下降、消化道反應、腎衰竭及肝功能損傷）的發生率相比，差異均無統計學意義（P＞0.05）。結論：與FOLFOX兩藥方案相比，胃癌新輔助化療中三藥聯合治療方案療效更佳，但二者毒副作用發生率無顯著性差異。

【關鍵詞】FOLFOX方案；多西他賽；順鉑；替吉奧；局部晚期胃癌

【中圖分類號】R605 【文獻標識碼】B【文章編號】1004-4949(2014)07-0400-01

胃癌是全球范圍內發病率較高的一種惡性腫瘤，死亡率在惡性腫瘤中位居第二。手術是當前治療胃癌的主要手段，然而手術治療僅能治愈部分患者，約為50%的患者不能接受根治性胃切除術，即使對于接受胃癌根治術的患者，仍有很多患者死于腫瘤。美國的INT-0116研究證實了胃癌新輔助化療可顯著提高T3~4N0M0或無論T分期、N+M0胃癌患者的長期生存率以及降低復發率等。因此，新輔助化療已成為胃癌根治術后的一種標準治療方案。該機構研究發現，FOLFOX方案中的兩藥5-Fu+亞葉酸鈣（CF），治療副作用較大，且依從性較差。相關臨床研究證實，多西他賽（Docetaxel）、順鉑、替吉奧三藥聯合使用治療胃癌，療效較為理想，而且三種藥物兩兩之間不存在交叉耐藥性及重疊的毒副反應，具有較好的協同作用［1］。因此胃癌新輔助化療中三藥聯合化療方案已在臨床上得到了較為廣泛地應用。本研究主要探討了胃癌新輔助化療中三藥與FOLFOX方案兩藥的療效及毒副作用。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

回顧性分析了2012年10月至2013年10月入住我院的60例局部晚期胃癌患者的臨床資料。按照奇偶數字法隨機地均分為對照組與觀察組，分別給予兩藥化療與三藥化療，每組各為30例。本研究主要對患者的性別構成、年齡、手術方式、腫瘤位置及術后病理分期等方面進行了觀察，具體見表1。由下表可知，兩組在一般資料方面的差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

表1 兩組患者一般資料比較［n(%)］

項目 對照組（n=30） 觀察組（n=30） P值性別0.338男 23（76.67） 22（73.33） 女 7（23.33） 8（26.67） 平均年齡（歲） 58.01±7.29 55.33±6.18 0.078腫瘤部位0.187賁門 4（13.33） 3（10.00） 胃體 16（53.33） 17（56.67） 胃竇 5（16.67） 4（13.33） 全胃 5（16.67） 6（20.00） 術后病理分期0.108ⅠB 1（3.33） 0（0） Ⅱ 6（20.00） 5（16.67） ⅢA 12（40.00） 13（43.33） ⅢB 7（23.33） 8（26.67） Ⅳ 3（10.00） 4（13.33） 不明 1（3.33） 0（0） 1.2 治療方法

1.2.1 對照組本組患者采用改良的FOLFOX新輔助化療方案，采用“兩藥”治療，即：400mg/m2 5-氟尿嘧啶（5-Fu），靜脈滴入＜2h，dl；400mg/m2亞葉酸鈣（CF），靜脈滴入。化療過程中常規使用升白胺片及利血生片各2片，3次/d，以預防及控制白細胞數降低，于化療前半小時靜脈推注8mg止吐藥昂丹司瓊針及400mg制酸劑洛賽克針，1次/d。3周為1個化療周期。經至少2個療程之后對治療療效及毒副作用發生情況進行綜合性評價，按照臨床評價而選擇下一步治療的方案，如是否為有效或穩定，則可選擇手術治療、繼續放化療等方案，在此過程中，若將化療方案作了一定的更改，那么更改后的化療方案作為研究終點；若出現疾病進展，則在1個周期之后對其病情進行評價，該化療方案立即終止。

1.2.2 觀察組本組采用“三藥”聯合化療的方案，即：多西他賽（江蘇恒瑞醫藥股份有限公司生產，國藥準字H20020543號）60mg/m2，dl；替吉奧膠囊（江蘇恒瑞醫藥股份有限公司生產，國藥準字20100135號）40mg，2次/d（體表面積＜1.25m2），50mg，2次/d（體表面積在1.25m2~1.49m2范圍內），60mg，2次/d（體表面積≥1.5m2），d1~14；順鉑（江蘇豪森藥業股份有限公司生產，國藥準字H20040813號）30mg/m2，dl。21d為1個化療周期。若出現任何疾病的進展或者不能耐受的毒副作用，治療應立即停止。

1.3 評價標準

1.3.1 療效評價標準新輔助化療后的臨床療效判定，主要依據2000年美國與加拿大國立癌癥研究所、歐洲癌癥研究與治療組織共同提出的“實體瘤療效反應評價標準”，主要內容包括（1）完全緩解（CR）：CT顯示腫瘤完全消失或消退；（2）部分緩解（PR）：可測得的腫瘤直徑縮小一半以上，未出現顯著的扭曲或者潰瘍等；（3）穩定（SD）：可測得腫瘤直徑縮小了25~50%，潰瘍程度減少，且管腔的寬度有所增大；（4）無效（SD）：腫瘤直徑縮小程度＜25%。緩解率（RR，%）=CR（%）+PR（%）［2］。

1.3.2 Karnofsky評分標準主要包括如下評價內容：（1）100分屬于正常狀態，且未見任何病癥的出現；（2）90分可以下床進行正常的活動，具有輕微的病癥；（3）80分可以下地正常地下地活動，但略感吃力；（4）60~70分為生活上可自理，但是疾病影響了患者的正常生活與工作；（5）50分：需經常進行幫扶或必要的護理等。

1.4 觀察指標 比較兩組手術治療緩解率、治療前后免疫功能指標及Karnofsky評分、手術情況及毒副作用發生情況。

1.5 統計學方法數據采用SPSS18.0軟件進行統計分析。

2結果

2.1 兩組臨床療效對比分析見表2。由下表可知，觀察組手術切除率及緩解率均顯著高于對照組（P＜0.05）。

表2 對照組與觀察組緩解率及手術切除率比較［n(%)］

組別 例數（n） CR PR SD PD 總有效

率（%） 手術切

除率（%）對照組 30 9（30.00） 13（43.33） 6（20.00） 2（6.67） 73.33 46.67觀察組 30 12（40.00） 14（46.67） 3（10.00） 1（3.33） 86.67 83.33x2 值3.287 7.192P值0.042 0.0212.2 兩組化療前后免疫功能指標變化對比分析見表3。由下表可知，兩組化療前后各免疫功能指標IgA、IgG及IgM相比，差異均具有統計學意義（P＜0.05~0.01），且觀察組化療后免疫功能指標均顯著優于對照組（P＜0.05）。

表3 對照組與觀察組化療前后免疫功能指標變化情況比較（X±s，g/L）

組別 例數（n） IgG IgM IgA 化療前 化療后 化療前 化療后 化療前化療后對照組 30 5.23±1.09 5.88±1.30* 0.38±0.11 0.85±0.23* 1.11±0.13 1.43±0.34*觀察組 30 4.99±1.00 7.73±1.45** 0.40±0.17 1.00±0.38** 0.99±0.25 2.46±0.60**t值 0.568 6.109 0.542 3.083 0.191 4.436P值0.278 0.018 0.283 0.039 0.158 0.027注：與本組化療前比較，*P＜0.05，**P＜0.01.

2.3 兩組手術前后Karnofsky評分對比見表4。由下表可知，兩組患者化療前后Karmofsky評分相比，差異具有統計學意義（P＜0.05），但兩組化療后Karnofsky評分差異無統計學意義（P＞0.05）。

表4 對照組與觀察組化療前后Karnofsky評分比較（X±s，分）

組別 例數（n） 手術前 手術后 t值 P值對照組 30 74.72±8.59 67.26±5.39 3.928 0.024觀察組 30 74.90±9.10 66.37±4.25 3.113 0.036t 0.073 0.998 P 0.288 0.092 2.4兩組各手術指標對比分析見表5。由下表可知，兩組患者在平均住院時間、平均手術時間、平均術中出血量及平均下地活動時間方面相差不大，差異均無統計學意義（P＞0.05）。

表5 對照組與觀察組手術指標比較（X±s）

組別 例數（n） 平均住院

時間（d） 平均手術

時間（min） 平均術中

出血量（mL） 平均下地

活動時間（d）對照組 30 26.02±3.32 108.22±11.35 430.18±35.68 34.45±1.02觀察組 30 23.50±2.99 90.62±6.77 456.07±42.18 37.05±6.39t 1.034 1.118 1.702 0.728P 0.082 0.079 0.067 0.1142.5 兩組毒副作用發生情況對比分析見表6。由下表可知， 對照組與觀察組患者在實際化療過程中，均出現了血小板減少、白細胞數減少、血紅蛋白下降、消化道反應、腎衰竭及肝功能損傷等毒副反應，但兩組上述不良毒副作用的發生率相比，差異均無統計學意義（P＞0.05）。

表6 對照組與觀察組毒副作用發生率比較［n(%)］

毒副反應 對照組（n=30） 觀察組（n=30） X2值P值血小板減少 2（5.26） 1（3.85） 0.718 0.202白細胞減少 8（21.05） 3（11.54） 1.293 0.097血紅蛋白下降 1（2.63） 0（0） 0.939 0.152消化道反應 7（18.42） 3（11.54） 1.731 0.069腎衰竭 3（7.89） 2（7.69） 0.039 0.793肝功能損傷 2（5.26） 1（3.85） 0.851 0.2293 討論

本研究在多種文獻資料報道以及臨床實踐研究的基礎上，采用了“三藥”聯合化療的方案對局部晚期胃癌患者進行治療，其中使用到的藥物分別為：多西他賽、順鉑及替吉奧，均為靜脈推注或滴注方式給藥。

替吉奧屬于第三代氟尿嘧啶衍生物抗癌劑，主要包括三種成分：替加氟（FT）、吉美嘧啶（CDHP）、奧替拉西（OXO），上述三種成分主要按照摩爾比為1:0.4:1配比而成［3］，其中FT為5-Fu的前體藥物，在肝臟經細胞色素p450系統的作用下生成5-Fu，具有非常理想的生物利用度，半衰期長達12h。CDHP可以對二氫嘧啶脫氫酶產生抑制性作用，從而使得5-Fu不被降解，使得替吉奧代謝之后在血液中產生5-Fu的持續時間顯著延長，從而獲得了與5-Fu持續靜脈輸注類似的臨床效果；OXO給藥之后，其在胃腸組織中具有較高的分布水平，可對胃腸道黏膜細胞內乳清酸糖轉移酶起到特異性抑制作用，從而阻斷5-Fu發生磷酸化反應，而5-Fu的磷酸化產物是引起胃腸道毒副反應的一個非常重要的因素。Mende等人研究了食物對替吉奧藥代動力學所存在的影響，結果顯示：機體在空腹條件下，OXO的AUCO-1與Cmax水平顯著上升，所以在空腹給藥條件下，可顯著增加OXO對的生物利用度，從而可以在很大程度上緩解5-Fu所導致的各種胃腸道毒副反應。Alberts SR等［4］的研究中，51例晚期胃癌患者中，每日給替吉奧80mg/m2，2次/d，連續給藥4周，結果發現CR11例，PR14例，臨床總有效率為49.02%，不良反應發生率為78%，具體包括：白細胞數減少、血細胞數減少、腹瀉、皮疹、蛋白尿等。黃鏡等［4］的研究表明：胃腸道腫瘤的聯合化療中，選擇劑量為50~70mg/m2替吉奧進行化療時，毒副作用發生率較低，且患者耐受性較理想，療效與80mg/m2相當。

第三代順鉑類藥物OXA聯合5-Fu方案，在治療晚期胃癌中得到了十分廣泛地應用。Koizumi等對S-1聯合OXA治療晚期胃癌的效果進行了報道，結果顯示：治療總有效率為59%，中位生存期為（16.5±1.37）個月，1年生存率為71%，此方法療效較為理想，且患者對毒副反應可耐受。Lee等應用S-1聯合OXA治療AGC的結果十分類似，臨床總有效率為61%，中位生存期為（12.2±1.02）個月。國內研究者也對此進行了一定的研究，王月等對比分析了S-1聯合奧沙利鉑與卡培他濱聯合奧沙利鉑治療老年晚期胃癌的臨床療效，結果表明：兩種方法臨床效果無統計學差異［5］。

TXT作為一種新型的紫衫類藥物在治療局部晚期胃癌方面已經得到了較為廣泛地應用，且具有十分高的臨床價值。2006年美國FDA已批準多西他賽聯合順鉑與替吉奧為治療晚期胃癌的一線方案。一項II期臨床研究對比分析了S-1聯合TXT與DDP聯合TXT治療晚期胃癌的臨床效果，結果表明：S-1聯合TXT治療晚期胃癌的療效、中位無疾病進展時顯著優于DDP聯合TXT。 Kunisaki等人對45例晚期胃癌患者應用S-1聯合TXT胰腺治療，結果表明，本組患者臨床總有效率為57.8%，平均生存期為（15.3±1.2）個月。Inada等人的研究報道顯示，周劑量TXT聯合S-1方案治療晚期胃癌的臨床總有效率為54.5%，中位生存期為（283±12.3）d，毒副反應輕微。

本研究主要采用了SF-36量表及Karnofsky量表對患者生活質量進行評價，結果表明：兩藥組與三藥組化療前后患者的生活質量均有顯著改善，主要包括：生理功能、心理功能、軀體疼痛程度、總體健康、活力、社會功能、情感職能、精神健康、軀體相關生活質量以及心理相關生活質量等方面均出現較為顯著地改善。而且，觀察組化療后患者生活質量要優于對照組，提示采用三藥治療。化療藥物殺傷腫瘤細胞的同時．可能引起免疫效應細胞改變，導致機體自身抗腫瘤能力減弱。在輔助化療中。如何平衡抗腫瘤和自身免疫能力兩者之間的關系。選擇合適強度的化療方案，值得進一步探討。本研究主要探討了兩組化療前后各免疫功能指標IgA、IgG及IgM相比，差異均具有統計學意義（P＜0.05~0.01），且觀察組化療后免疫功能指標均顯著優于對照組（P＜0.05）。

綜上所述，與FOLFOX兩藥方案相比，胃癌新輔助化療中三藥聯合治療方案療效更佳，但二者毒副作用發生率無顯著性差異。

參考文獻

［1］ 任閩山，邵光軍．中晚期胃癌FOLFOX4方案新輔助化療效果觀察［J］．山東醫藥，2009，49(15)：80-81．

［2］ 景元明，葉民峰，徐關根，等．參一膠囊聯合FOLFOX4方案治療晚期胃癌的臨床研究［J］．浙江臨床醫學，2010，12(9)：940-941

［3］ 倪志強. 奧沙利鉑聯合卡培他濱行新輔助化療治療進展期胃癌臨床療效觀察［J］.中國現代藥物應用，2013,7（23）：154-155.

［4］ 傅炯.奧沙利鉑聯合卡培他濱行新輔助化療治療進展期胃癌猿園例療效觀察［J］.中國現代醫生，2012,49（21）：61-62.

［5］ 劉險峰,華云旗,楊永巖，等. 多西他賽聯合替吉奧治療晚期胃癌的回顧性評價［J］.臨床薈萃，2013，28（9）：963-965.