丙戊酸引起體質(zhì)量增加的相關(guān)性研究

張存玲 王煥榮 韓 冰

鄭州人民醫(yī)院 鄭州 450003

癲癇是一種常見的神經(jīng)系統(tǒng)疾病。目前仍以藥物治療為主。丙戊酸目前應(yīng)用廣泛，國內(nèi)外許多研究發(fā)現(xiàn)丙戊酸可以引起體質(zhì)量增加，丙戊酸引起的體質(zhì)量增加是否與其劑量或血藥濃度有關(guān)，為了準(zhǔn)確研究其相關(guān)性，我們對既往未服用過任何AEDs、服藥前體重指數(shù)小于25的新診斷的青春期及育齡期女性癲癇患者進(jìn)行了半年的前瞻性研究。

1 研究對象

1.1入選標(biāo)準(zhǔn)（1）在我院癲癇門診就診并確診為癲癇的患者。（2）年齡10～40歲。（3）既往未服用過 AEDs。（4）排除顱內(nèi)占位性病變和其他神經(jīng)系統(tǒng)進(jìn)行性疾病。（5）無內(nèi)分泌疾病。（6）未服用避孕藥及影響內(nèi)分泌的藥物。（7）體重指數(shù)＜25。

1.2排除標(biāo)準(zhǔn)（1）既往服用過AEDs。（2）年齡＜10歲，或＞40歲。（3）患有嚴(yán)重的腦器質(zhì)性疾病、精神疾病、嚴(yán)重智能障礙及其他進(jìn)行性疾病者。（4）患有內(nèi)分泌疾病者。（5）妊娠期或哺乳期婦女。（6）體重指數(shù)≥25。（7）參與體質(zhì)量改變有關(guān)的活動與治療，如使用雄激素、生長激素、抗精神病藥物等。（8）患有與體質(zhì)量改變有關(guān)的疾病，如惡性腫瘤。（9）不能定期隨診者。

1.3研究對象2008－02—2012－06就診于我院癲癇中心并符合上述標(biāo)準(zhǔn)的癲癇患者60例。采用2001年國際抗癲癇聯(lián)盟制定的癲癇發(fā)作分類標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分類，60例病人均為女性，年齡10～40歲，平均（22.73±9.00）歲；病程15d～15a，平均（3.19±4.23）a。發(fā)作類型：復(fù)雜部分性發(fā)作（CPS）4例，部分繼發(fā)全身性發(fā)作（STC）22例，全身強(qiáng)直－陣攣性發(fā)作（GTCS）34例。60例病人均行CT或（和）MRI檢查，20例（33.33%）異常：局部軟化灶12例，鈣化灶6例，脫髓鞘2例。60例患者均行腦電圖（EEG）或視頻腦電圖（VEEG）檢查，其中30例（50.00%）異常：癲癇樣放電20例，慢波10例。

2 研究方法

2.1觀察方法在征得患者及家屬同意下，讓符合入選標(biāo)準(zhǔn)的病人服用丙戊酸鎂緩釋片，起始劑量0.25g，2次／d，服藥后無發(fā)作，原服藥量繼續(xù)治療，若仍有發(fā)作，則增加劑量直至無發(fā)作。在服藥前、服藥3個月、服藥6個月分別測定身高、體質(zhì)量，計算出體重指數(shù)、脂肪百分比，比較服藥前與服藥后3個月、6個月的體重指數(shù)、脂肪百分比有無差異，并對體質(zhì)量增加與丙戊酸劑量、血藥濃度進(jìn)行相關(guān)性分析。

身高的檢測為被檢測者身體直立，雙眼平視前方，頭顱枕骨，臀部高點(diǎn)和足后跟三點(diǎn)成一直線，讀取數(shù)據(jù)精確至0.1 cm。體質(zhì)量檢測為被檢測者只著內(nèi)衣，站立于體重計上，讀取體質(zhì)量數(shù)據(jù)精確至0.1kg，體重指數(shù)（Body massive index，BMI）以體質(zhì)量／身高2（kg／m2）來計算。根據(jù)1999年亞太地區(qū)診斷標(biāo)準(zhǔn)，以BMI＞25kg／m2者為肥胖。計算BMI、脂肪百分比，BMI、脂肪百分比及腰臀比均計算到小數(shù)點(diǎn)后兩位，脂肪百分比＝1.2×體重指數(shù)＋0.23×年齡－5.4。女性正常20%～30%，若超過30%，則視為肥胖。每次均使用同一臺體重計、同一軟尺，由同一人測定。血藥濃度由我院化驗(yàn)室測定。

2.2統(tǒng)計學(xué)方法應(yīng)用SPSS 10.0軟件包對數(shù)據(jù)進(jìn)行處理。記量資料采用平均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差，采用配對資料t檢驗(yàn)。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α＝0.05。相關(guān)性分析采用Pearson相關(guān)。

3 結(jié)果

本組60例均完成觀察。60例病人服藥3個月時54例（90.00%）出現(xiàn)體質(zhì)量增加，8例（13.33%）BMI＞25，14例（23.33%）脂肪百分比＞30%。服藥6個月時56例（93.33%）出現(xiàn)體質(zhì)量增加，12例（20.00%）BMI＞25，18例（30.00%）脂肪百分比＞30%，56例體質(zhì)量增加的患者中40例（71.43%）有食欲增加現(xiàn)象。

3.1 60例病人服藥前、服藥3個月和6個月各項指標(biāo)變化見表1。

表1 60例患者服藥前、服藥3個月和6個月各項指標(biāo)變化

3.2服藥6個月時VPA劑量與體質(zhì)量增加的相關(guān)性分析對服藥6個月時VPA劑量與體質(zhì)量增加進(jìn)行相關(guān)性分析，相關(guān)系數(shù)為－0.20，P＝0.30＞0.05，體質(zhì)量增加與 VPA劑量無關(guān)。

3.3服藥6個月時VPA濃度與體質(zhì)量增加的相關(guān)性分析對服藥6個月時VPA濃度與體質(zhì)量增加進(jìn)行相關(guān)性分析，相關(guān)系數(shù)為－0.02，P＝0.93＞0.05，體質(zhì)量增加與 VPA濃度無關(guān)。

4 討論

國外學(xué)者報道服用VPA的癲癇患者中，15%～70%的患者出現(xiàn)體質(zhì)量增加，我們的研究發(fā)現(xiàn)60例病例中28例（93.33%）出現(xiàn)體質(zhì)量增加，比報道的略高，可能與病例數(shù)過少有關(guān)。

我們發(fā)現(xiàn)服用VPA后患者體質(zhì)量逐漸增加，直至研究結(jié)束服藥6個月時，而脂肪百分比也在逐漸增加，說明體質(zhì)量的增加主要是脂肪含量的增加。Biton等［1］研究發(fā)現(xiàn)服用VPA后體質(zhì)量開始明顯增加的時間是服用VPA后的第10周，且VPA引起的體質(zhì)量增加為持續(xù)性，一直持續(xù)至第32周即研究結(jié)束時，與我們的研究結(jié)果基本一致。Martin［2］、Sherifa等［3］無論是把服用LTG組作為對照組，還是以安慰劑組作為對照組均得出了同樣的結(jié)論。而Espinosa PS［4］對單獨(dú)服用VPA年齡＜12歲癲癇患兒進(jìn)行觀察后發(fā)現(xiàn)服用VPA后患兒體質(zhì)量無明顯變化。這種研究結(jié)果的差異可能是由于丙戊酸對青春期前與青春期后的人群的體質(zhì)量影響不同，體質(zhì)量增加在青春期后更加明顯。

丙戊酸引起的體質(zhì)量增加與丙戊酸劑量及血藥濃度無明顯相關(guān)性。VPA引起體質(zhì)量增加的原因可能為：（1）VPA可干擾肝臟胰島素的代謝，使血清胰島素水平升高，胰島素促進(jìn)脂肪合成導(dǎo)致肥胖。（2）丙戊酸對下丘腦產(chǎn)生影響。我們發(fā)現(xiàn)服用VPA后多數(shù)患者出現(xiàn)食欲增加，可能與VPA增強(qiáng)下丘腦的GABA受體作用有關(guān)。Demir［5］也發(fā)現(xiàn)服用丙戊酸后體質(zhì)量增加的癲癇患者有食欲增強(qiáng)現(xiàn)象。（3）血糖的降低。血糖降低后可能刺激食欲，引起食欲增加，從而引起體質(zhì)量增加。（4）VPA可以抑制脂肪酸的β2氧化，抑制脂肪酸代謝，使脂肪儲存增加。丙戊酸引起的體質(zhì)量增加與食欲增加可能有關(guān)，故建議服用丙戊酸后注意節(jié)制食欲，加強(qiáng)鍛煉，避免引起體質(zhì)量增加。

［1］Biton V，Mirza W，Montouris G，et al.Weight change associated with valproate and lamotrigine monotherapy in patients with epilepsy［J］.Neurology，2001，56（2）：172－177.

［2］Martin CK，Han H，Anton SD，et al.Effect of valproic acid on body weight，food intake，physical activity and hormones：results of a randomized controlled trial［J］.J Psychopharmacol，2008，113（12）：10－14.

［3］Sherifa A，Hamed F，Nadia M.States of serum leptin and insulin in children with epilepsy：Risk predictors of weight gain［J］.European Pediatric Neurology，2008，12（2）：14－19.

［4］Espinosa PS，Salazar JC，Yu L.Mendiondo Lack of valproic acid－associated weight gain in prepubertal children［J］.Pediatr Neurol，2008，39（3）：177－180.

［5］Demir E，Aysun S.Weight gain associated with valproate in childhood［J］.Pediatr Neurol，2000，22：361－364.