辛伐他汀對糖尿病腎病患者非降脂保護作用的臨床研究

王洪艷　成旭東

[摘 要] 目的：探討辛伐他汀對糖尿病腎病的腎保護作用，為該類疾病的臨床治療提供參考。方法：以我院2012年2月至2014年1月間收治的160例DN患者為研究對象，隨機分為兩組，對照組給予常規的降糖、降壓治療，研究組在原治療方案的基礎上增加辛伐他汀。結果：治療3個月后，研究組和對照組患者的FBG、HDL-C、UA、LDL-C、U-MA較治療前均有明顯改善，差異具有統計學意義（P<0.01）。研究組的U-MA、TG、LDL-C和HDL-C改變較對照組更加顯著，且差異具有統計學意義（P<0.05）。結論：辛伐他汀對于糖尿病腎病患者而言，除可降低血脂，在降低微量蛋白水平方面也具有較為明確的臨床療效。

[關鍵詞] 糖尿病；糖尿病腎病；辛伐他汀；微量蛋白

中圖分類號：R972 文獻標識碼：A 文章編號：2095-5200（2014）05-044-03

DOI：10.11876/mimt201405014

目前糖尿病已成為威脅人類生命健康的重要危險因素。糖尿病腎病（Diabetic nephorpathy，DN）作為糖尿病的典型并發癥，腎臟功能下調不僅影響患者機體正常排泄，且可與糖尿病相互促進惡化而加速患者死亡[1]。在糖尿病臨床治療方面，預防性的給予適當劑量的降壓藥、降血脂藥物等已經成為糖尿病臨床一級預防的推薦方案，以血管緊張素轉化酶抑制劑（ACEI）、AT1受體拮抗劑 （ARB）及他汀類藥物的應用較為廣泛[2]。有報道稱他汀類藥物對于DN患者的腎功能具有非降脂保護作用，能夠改善蛋白尿癥狀[3]。在本次研究中，以我院2012年2月至2014年1月間收治的160例DN患者為研究對象，對辛伐他汀在改善蛋白尿癥狀等方面臨床療效報道如下。

1 一般資料

1.1 病例資料

以我院2012年2月至2014年1月間收治的160例DN患者為研究對象。將其隨機分為研究組和對照組，每組80例。研究組：男性47例，女33例，年齡范圍53～74歲，平均年齡（54.63±7.03）歲，病程范圍5～11年，平均病程（6.85±3.62）年。對照組：男性49例，女性31例，年齡范圍51～77歲，平均年齡（53.51±6.84）歲，病程范圍4～12年，平均病程（7.03±3.79）年。兩組患者在性別、年齡和病程方面均未見統計學差異（P>0.05），表示組間研究結果具有可比性。

1.2 納入與排除標準

納入標準：（1） 糖尿病及DN均符合WHO關于糖尿病和DN的臨床診斷標準[4]。（2） 入院前未服用過他汀類藥物，無他汀類藥物過敏史或禁忌癥。（3） 患者近期無發燒史，無急性腎炎或腎衰，近期無化學性腎損傷或使用過影響腎功能的藥物。（4） 無高血鉀癥狀，無嚴重肝腎功能不全或惡性腫瘤等可影響藥物應用或療效的基礎疾病。（5） 尿液中微量白蛋白（U-MA）水平低于300mg/24h，無原發性腎病或先天性腎發育不良。（6） 所有患者均在知情同意的情況下參與該項研究，本研究所涉及內容和具體操作等均符合我院醫學倫理委員會的規定。排除標準：與上述納入標準中任何一條內容違背的患者均不作為研究對象，剔除入組。

1.3 治療藥物

格列美脲：（江蘇萬邦生化醫藥股份有限公司生產，商品名：萬蘇平，規格：2mg×12，批號：1302710）。

二甲雙胍緩釋片：（ 江蘇德源制藥，規格：0.5g×30，批號：13090452）。

替米沙坦：（天津懷仁制藥，商品名：德茨，規格：40mg×14，批號：131201）。

馬來酸依那普利（揚子江藥業集團，商品名：依蘇，規格：10mg×16，批號：14010603）。

辛伐他汀：（杭州默沙東制藥有限公司，商品名：舒降之，規格：20mg×7，批號：130222）。

2 研究方法

2.1 治療方法

對照組給予常規降壓，降糖治療：替米沙坦（40～80mg/d，1次/日），依那普利（起始劑量5～10mg/d，分2次服用；依據血壓水平可增加20mg/d，分2次服用），格列美脲（依據患者血糖水平，1～4mg/d，1次/d），二甲雙胍（500mg/次，2次/d）。治療周期3個月。

研究組在常規治療基礎上加用辛伐他汀：40mg/d，晚間1次服用。治療周期3個月。

2.2 指標檢測與療效評價方法

患者入組后，在接受治療前后均對其身高、體質量、及血壓、血糖、血脂水平、微量蛋白（U-MA）等進行測量。微量蛋白采用免疫比濁法測定，糖化血紅蛋白（HbAlc）使用全自動糖化血紅蛋白測定儀進行測定，血脂、血清肌酐（SCr）及尿酸（UA）等使用全自動生化分析儀進行測定。所有指標采集后均計算均值，隨后將治療前后兩組患者上述指標進行對比。

3 統計學分析

數據采集后，輸入Excel 建立數據庫，隨后將數據導入SPSS16.0進行統計學分析。計數資料以n（%）表示，組間對比行χ2檢查，計量數據以x±SD表示，組間對比行t檢驗。組間檢驗水平a=0.05，以P<0.05表示組間差異具有統計學意義，以P<0.01表示組間差異具有顯著統計學意義。

4 結果

4.1 一般情況

為期3個月的治療期間，所有患者均順利完成用藥過程，無患者中止用藥或用藥期間發生與藥物相關嚴重不良反應事件。研究組與對照組相比，患者在常規不良反應的發生方面，未見統計學差異（P>0.05）。所有患者治療前和治療后均順利完成本研究所涉及的相關指標的測定，樣本數量滿意。

4.2 研究組和對照組臨床療效對比

如表1所示，研究組和對照組治療后的空腹血糖（FBG）、HDL-C、UA、LDL-C、U-MA等較治療前明顯改善，且差異具有統計學意義（P<0.05）。研究組與對照組相比，治療后兩組患者的U-MA、TG、LDL-C和HDL-C的水平間差異具有統計學意義（P<0.05），結果表明加用他汀不僅可以對患者的血脂水平產生更加理想的改善作用，且在降低DN患者的微量蛋白水平方面也有明確臨床療效。endprint

5 討論

臨床統計顯示，病程在5年以上的糖尿病患者誘發腎病的風險遠遠高于正常人群，DN的臨床預防和病情控制一直是內分泌臨床所關注的重點。關于DN的發病機制，研究認為DN的發病與腎小球血管及腎小球基質中葡萄糖胺聚糖（Glucosaminoglycan）的濃度大幅降低有著密切關系[5]。葡萄糖胺聚糖的流失可誘發腎血管內皮和基底膜的通透性發生改變，導致腎臟對蛋白質的重吸收功能下降，產生蛋白尿甚至誘發腎衰。正常腎臟因具有較好的蛋白重吸收功能，尿液中a-微球蛋白、微量白蛋白等的含量極低，當腎功能受損后，微量蛋白、a-微球蛋白的水平則會由于重吸收功能的下降而表現為排泄量顯著升高。由于微球蛋白和微量白蛋白的排泄量與腎臟損傷程度間有著極為敏感的相關性，微量蛋白、a-微球蛋白與肌酐均已廣泛被作為評價腎臟功能的重要生化指標[6]。

在DN的臨床防治方面，由于早期DN并不具有典型的臨床癥狀，在肌酐和微量蛋白水平方面也很難表現出統計學意義的改變。但就目前DN的流行病學可見，病程長、自身脂質代謝紊亂的糖尿病患者誘發DN的比例較高，病程持續5年以上的糖尿病患者即使未表現為糖尿病腎病，小劑量使用一些輔助性藥物延緩DN的發病也具有重要的臨床意義[7]。在具體用藥方面，合并有高血壓傾向的患者以常規劑量的血管緊張素轉化酶抑制劑（ACEI）、AT1受體拮抗劑 （ARB）的應用較多，早期DN則以小劑量的ACEI、ARB及中成藥制劑為主。賈小娟等[8]以糖尿病合并DN的小鼠模型為研究對象，使用辛伐他汀對其受損的腎臟功能進行了保護性治療，臨床結果顯示辛伐他汀能夠有效降低小鼠尿液中的肌酐、微量蛋白及尿素氮等指標均具有明確的臨床。趙紅霞等[9]對辛伐他汀治療早期DN的臨床療效進行的評價結果顯示，23例患者經治療后的a-微球蛋白、微量白蛋白、血清胱抑素等較治療前均有顯著下降且差異具有統計學意義（P<0.05）。除辛伐他汀以外，臨床關于洛伐他汀、氟伐他汀及阿托伐他汀等在治療DN方面的報道也日漸增多，他汀類藥物對DN患者的非降脂作用已獲臨床認可[10]。

在本次研究中，研究組中80例DN患者經洛伐他汀治療3個月后，不僅血脂相關的TC、TG、LDL-C等指標獲取了積極改變，在U-MA水平較治療前也有了顯著下降（P<0.01）。相對于未使用辛伐他汀治療的對照組患者而言，研究組患者的U-MA水平的降低更加顯著，且差異具有統計學意義（P<0.01），即表明辛伐他汀具有降低DN患者微量白蛋白水平的臨床療效。關于他汀類腎保護作用的機制，臨床認為其主要有以下：（1） 阻斷甲羥戊酸（MVA）的代謝路徑，抑制膽固醇類物質的合成，反饋性地上調低密度脂蛋白受體和低密度脂蛋白在腎系膜與腎小管間質中的蓄積，改善腎內血運。（2） 抑制作為MVA代謝中間體的非甾醇類異戊二烯的合成，抑制腎內細胞增生并降低各類細胞外基質的分泌。（3） 通過降低腎小球細胞和腎間質細胞中白細胞粘附分子的表達，改善腎內炎性病變。（4） 也有文獻報道稱他汀類藥物可通過抑制TNF-a、IL-6mRNA的表達而實現降低腎臟內炎性改變[11]。整體而言，他汀類藥物在改善DN腎臟功能方面的臨床療效肯定。

參 考 文 獻

[1] 馬志俊.辛伐他汀對早期糖尿病腎病的療效評價[J].海南醫學雜志，2012，23（1）：51-53.

[2] 李紅梅，林靜.2型糖尿病患者伴發微量白蛋白尿危險因素臨床分析[J].中華中西醫學雜志，2004，2（4）：1-2.

[3] 渠莉，王津文，于飛.他汀類藥物的非調脂機制研究進展[J].中國醫藥，2006，1（6）：379-381.

[4] 楊光偉，葉山東.他汀類藥物對糖尿病腎病保護作用及其機制的研究進展[J].國外醫學老年醫學分冊，2006，27（3）：126-130.

[5] Fornoni A，Ijaz A，Tejada T. Role of inflammation in diabetic nephropathy[J].Curr Diabetes Rev，2008，4（1）： 10-7.

[6] 肖常青. TNF-α與糖尿病腎病的臨床聯系[J].遼寧實用糖尿病雜志，2002，10（3）：12-13.

[7] 楊軼青，蔣慧君，韋紅金，等. 辛伐他汀治療早期糖尿病腎病的療效評價.臨床薈萃，2011，26（19）：1674-1676.

[8] 賈小娟，劉素筠. 辛伐他汀對糖尿病腎臟病變的保護作用[J].中國醫療前沿雜志，2009，4（6）：111-113.

[9] 趙紅霞. 辛伐他汀對早期糖尿病腎病的干預作用[J]. 浙江實用醫學，2009，14（5）：378-379.

[10] 楊濤，陳家偉.他汀類藥物在糖尿病腎病防治中的作用[J].國外醫學內分泌學分冊，2002，22（5）：303-305.

[11] 周燕. 血清腫瘤壞死因子-α與糖尿病腎病的相關性[J]. 醫學理論與實踐，2005，l8（11）：1263-1265.endprint

5 討論

臨床統計顯示，病程在5年以上的糖尿病患者誘發腎病的風險遠遠高于正常人群，DN的臨床預防和病情控制一直是內分泌臨床所關注的重點。關于DN的發病機制，研究認為DN的發病與腎小球血管及腎小球基質中葡萄糖胺聚糖（Glucosaminoglycan）的濃度大幅降低有著密切關系[5]。葡萄糖胺聚糖的流失可誘發腎血管內皮和基底膜的通透性發生改變，導致腎臟對蛋白質的重吸收功能下降，產生蛋白尿甚至誘發腎衰。正常腎臟因具有較好的蛋白重吸收功能，尿液中a-微球蛋白、微量白蛋白等的含量極低，當腎功能受損后，微量蛋白、a-微球蛋白的水平則會由于重吸收功能的下降而表現為排泄量顯著升高。由于微球蛋白和微量白蛋白的排泄量與腎臟損傷程度間有著極為敏感的相關性，微量蛋白、a-微球蛋白與肌酐均已廣泛被作為評價腎臟功能的重要生化指標[6]。

在DN的臨床防治方面，由于早期DN并不具有典型的臨床癥狀，在肌酐和微量蛋白水平方面也很難表現出統計學意義的改變。但就目前DN的流行病學可見，病程長、自身脂質代謝紊亂的糖尿病患者誘發DN的比例較高，病程持續5年以上的糖尿病患者即使未表現為糖尿病腎病，小劑量使用一些輔助性藥物延緩DN的發病也具有重要的臨床意義[7]。在具體用藥方面，合并有高血壓傾向的患者以常規劑量的血管緊張素轉化酶抑制劑（ACEI）、AT1受體拮抗劑 （ARB）的應用較多，早期DN則以小劑量的ACEI、ARB及中成藥制劑為主。賈小娟等[8]以糖尿病合并DN的小鼠模型為研究對象，使用辛伐他汀對其受損的腎臟功能進行了保護性治療，臨床結果顯示辛伐他汀能夠有效降低小鼠尿液中的肌酐、微量蛋白及尿素氮等指標均具有明確的臨床。趙紅霞等[9]對辛伐他汀治療早期DN的臨床療效進行的評價結果顯示，23例患者經治療后的a-微球蛋白、微量白蛋白、血清胱抑素等較治療前均有顯著下降且差異具有統計學意義（P<0.05）。除辛伐他汀以外，臨床關于洛伐他汀、氟伐他汀及阿托伐他汀等在治療DN方面的報道也日漸增多，他汀類藥物對DN患者的非降脂作用已獲臨床認可[10]。

在本次研究中，研究組中80例DN患者經洛伐他汀治療3個月后，不僅血脂相關的TC、TG、LDL-C等指標獲取了積極改變，在U-MA水平較治療前也有了顯著下降（P<0.01）。相對于未使用辛伐他汀治療的對照組患者而言，研究組患者的U-MA水平的降低更加顯著，且差異具有統計學意義（P<0.01），即表明辛伐他汀具有降低DN患者微量白蛋白水平的臨床療效。關于他汀類腎保護作用的機制，臨床認為其主要有以下：（1） 阻斷甲羥戊酸（MVA）的代謝路徑，抑制膽固醇類物質的合成，反饋性地上調低密度脂蛋白受體和低密度脂蛋白在腎系膜與腎小管間質中的蓄積，改善腎內血運。（2） 抑制作為MVA代謝中間體的非甾醇類異戊二烯的合成，抑制腎內細胞增生并降低各類細胞外基質的分泌。（3） 通過降低腎小球細胞和腎間質細胞中白細胞粘附分子的表達，改善腎內炎性病變。（4） 也有文獻報道稱他汀類藥物可通過抑制TNF-a、IL-6mRNA的表達而實現降低腎臟內炎性改變[11]。整體而言，他汀類藥物在改善DN腎臟功能方面的臨床療效肯定。

參 考 文 獻

[1] 馬志俊.辛伐他汀對早期糖尿病腎病的療效評價[J].海南醫學雜志，2012，23（1）：51-53.

[2] 李紅梅，林靜.2型糖尿病患者伴發微量白蛋白尿危險因素臨床分析[J].中華中西醫學雜志，2004，2（4）：1-2.

[3] 渠莉，王津文，于飛.他汀類藥物的非調脂機制研究進展[J].中國醫藥，2006，1（6）：379-381.

[4] 楊光偉，葉山東.他汀類藥物對糖尿病腎病保護作用及其機制的研究進展[J].國外醫學老年醫學分冊，2006，27（3）：126-130.

[5] Fornoni A，Ijaz A，Tejada T. Role of inflammation in diabetic nephropathy[J].Curr Diabetes Rev，2008，4（1）： 10-7.

[6] 肖常青. TNF-α與糖尿病腎病的臨床聯系[J].遼寧實用糖尿病雜志，2002，10（3）：12-13.

[7] 楊軼青，蔣慧君，韋紅金，等. 辛伐他汀治療早期糖尿病腎病的療效評價.臨床薈萃，2011，26（19）：1674-1676.

[8] 賈小娟，劉素筠. 辛伐他汀對糖尿病腎臟病變的保護作用[J].中國醫療前沿雜志，2009，4（6）：111-113.

[9] 趙紅霞. 辛伐他汀對早期糖尿病腎病的干預作用[J]. 浙江實用醫學，2009，14（5）：378-379.

[10] 楊濤，陳家偉.他汀類藥物在糖尿病腎病防治中的作用[J].國外醫學內分泌學分冊，2002，22（5）：303-305.

[11] 周燕. 血清腫瘤壞死因子-α與糖尿病腎病的相關性[J]. 醫學理論與實踐，2005，l8（11）：1263-1265.endprint

5 討論

臨床統計顯示，病程在5年以上的糖尿病患者誘發腎病的風險遠遠高于正常人群，DN的臨床預防和病情控制一直是內分泌臨床所關注的重點。關于DN的發病機制，研究認為DN的發病與腎小球血管及腎小球基質中葡萄糖胺聚糖（Glucosaminoglycan）的濃度大幅降低有著密切關系[5]。葡萄糖胺聚糖的流失可誘發腎血管內皮和基底膜的通透性發生改變，導致腎臟對蛋白質的重吸收功能下降，產生蛋白尿甚至誘發腎衰。正常腎臟因具有較好的蛋白重吸收功能，尿液中a-微球蛋白、微量白蛋白等的含量極低，當腎功能受損后，微量蛋白、a-微球蛋白的水平則會由于重吸收功能的下降而表現為排泄量顯著升高。由于微球蛋白和微量白蛋白的排泄量與腎臟損傷程度間有著極為敏感的相關性，微量蛋白、a-微球蛋白與肌酐均已廣泛被作為評價腎臟功能的重要生化指標[6]。

在DN的臨床防治方面，由于早期DN并不具有典型的臨床癥狀，在肌酐和微量蛋白水平方面也很難表現出統計學意義的改變。但就目前DN的流行病學可見，病程長、自身脂質代謝紊亂的糖尿病患者誘發DN的比例較高，病程持續5年以上的糖尿病患者即使未表現為糖尿病腎病，小劑量使用一些輔助性藥物延緩DN的發病也具有重要的臨床意義[7]。在具體用藥方面，合并有高血壓傾向的患者以常規劑量的血管緊張素轉化酶抑制劑（ACEI）、AT1受體拮抗劑 （ARB）的應用較多，早期DN則以小劑量的ACEI、ARB及中成藥制劑為主。賈小娟等[8]以糖尿病合并DN的小鼠模型為研究對象，使用辛伐他汀對其受損的腎臟功能進行了保護性治療，臨床結果顯示辛伐他汀能夠有效降低小鼠尿液中的肌酐、微量蛋白及尿素氮等指標均具有明確的臨床。趙紅霞等[9]對辛伐他汀治療早期DN的臨床療效進行的評價結果顯示，23例患者經治療后的a-微球蛋白、微量白蛋白、血清胱抑素等較治療前均有顯著下降且差異具有統計學意義（P<0.05）。除辛伐他汀以外，臨床關于洛伐他汀、氟伐他汀及阿托伐他汀等在治療DN方面的報道也日漸增多，他汀類藥物對DN患者的非降脂作用已獲臨床認可[10]。

在本次研究中，研究組中80例DN患者經洛伐他汀治療3個月后，不僅血脂相關的TC、TG、LDL-C等指標獲取了積極改變，在U-MA水平較治療前也有了顯著下降（P<0.01）。相對于未使用辛伐他汀治療的對照組患者而言，研究組患者的U-MA水平的降低更加顯著，且差異具有統計學意義（P<0.01），即表明辛伐他汀具有降低DN患者微量白蛋白水平的臨床療效。關于他汀類腎保護作用的機制，臨床認為其主要有以下：（1） 阻斷甲羥戊酸（MVA）的代謝路徑，抑制膽固醇類物質的合成，反饋性地上調低密度脂蛋白受體和低密度脂蛋白在腎系膜與腎小管間質中的蓄積，改善腎內血運。（2） 抑制作為MVA代謝中間體的非甾醇類異戊二烯的合成，抑制腎內細胞增生并降低各類細胞外基質的分泌。（3） 通過降低腎小球細胞和腎間質細胞中白細胞粘附分子的表達，改善腎內炎性病變。（4） 也有文獻報道稱他汀類藥物可通過抑制TNF-a、IL-6mRNA的表達而實現降低腎臟內炎性改變[11]。整體而言，他汀類藥物在改善DN腎臟功能方面的臨床療效肯定。

參 考 文 獻

[1] 馬志俊.辛伐他汀對早期糖尿病腎病的療效評價[J].海南醫學雜志，2012，23（1）：51-53.

[2] 李紅梅，林靜.2型糖尿病患者伴發微量白蛋白尿危險因素臨床分析[J].中華中西醫學雜志，2004，2（4）：1-2.

[3] 渠莉，王津文，于飛.他汀類藥物的非調脂機制研究進展[J].中國醫藥，2006，1（6）：379-381.

[4] 楊光偉，葉山東.他汀類藥物對糖尿病腎病保護作用及其機制的研究進展[J].國外醫學老年醫學分冊，2006，27（3）：126-130.

[5] Fornoni A，Ijaz A，Tejada T. Role of inflammation in diabetic nephropathy[J].Curr Diabetes Rev，2008，4（1）： 10-7.

[6] 肖常青. TNF-α與糖尿病腎病的臨床聯系[J].遼寧實用糖尿病雜志，2002，10（3）：12-13.

[7] 楊軼青，蔣慧君，韋紅金，等. 辛伐他汀治療早期糖尿病腎病的療效評價.臨床薈萃，2011，26（19）：1674-1676.

[8] 賈小娟，劉素筠. 辛伐他汀對糖尿病腎臟病變的保護作用[J].中國醫療前沿雜志，2009，4（6）：111-113.

[9] 趙紅霞. 辛伐他汀對早期糖尿病腎病的干預作用[J]. 浙江實用醫學，2009，14（5）：378-379.

[10] 楊濤，陳家偉.他汀類藥物在糖尿病腎病防治中的作用[J].國外醫學內分泌學分冊，2002，22（5）：303-305.

[11] 周燕. 血清腫瘤壞死因子-α與糖尿病腎病的相關性[J]. 醫學理論與實踐，2005，l8（11）：1263-1265.endprint