替米沙坦聯(lián)合瑞舒伐他汀對早期2型糖尿病腎病患者血清內(nèi)脂素和頸動脈內(nèi)膜中層厚度的影響

李偉華　任維華　王德寶

[摘 要] 目的：觀察替米沙坦聯(lián)合瑞舒伐他汀對早期糖尿病腎病患者血清內(nèi)脂素和頸動脈內(nèi)膜中層厚度（IMT）的影響。方法：將96例血壓正常的早期糖尿病腎病患者隨機分為替米沙坦聯(lián)合瑞舒伐他汀組（治療組）和瑞舒伐他汀組（對照組），每組各48例；2組患者均行常規(guī)降糖治療，治療組聯(lián)合應(yīng)用替米沙坦40mg/qd和瑞舒伐他汀10mg/qd，對照組僅給予瑞舒伐他汀10mg/qd，療程均為16周。比較2組治療前后尿白蛋白排泄率（UAER）、血清內(nèi)脂素及頸動脈IMT等指標的變化。結(jié)果：2組患者的基線特征無明顯差異。治療組較對照組能更好降低血清內(nèi)脂素、UAER及頸動脈IMT水平[（46.9±9.8對67.2±11.5）ng/mL，（59±29對88±36） μg/mL，（0.89±0.26對0.96±0.30）mm]，差異有統(tǒng)計學意義。結(jié)論：與瑞舒伐他汀單藥治療相比，替米沙坦聯(lián)合瑞舒伐他汀能降低血清內(nèi)脂素水平，減少UAER，具有更好的腎臟保護作用，延緩動脈粥樣硬化進展。

[關(guān)鍵詞] 糖尿病腎病；內(nèi)脂素；頸動脈內(nèi)膜中層厚度；尿白蛋白排泄率

中圖分類號：R587.1 文獻標識碼：A 文章編號：2095-5200（2014）05-062-03

糖尿病腎病是糖尿病主要微血管并發(fā)癥之一，其發(fā)生與發(fā)展和大血管硬化程度密切相關(guān)[1]。內(nèi)脂素是新近發(fā)現(xiàn)的脂肪細胞因子，與內(nèi)皮功能紊亂、炎癥、易損斑塊破裂等密切相關(guān)，參與動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展過程[2]。近期研究顯示，在早期糖尿病腎病患者中，血清內(nèi)脂素水平增加與微量白蛋白尿呈正相關(guān)，內(nèi)脂素與糖尿病腎病關(guān)系密切[3]。本研究觀察替米沙坦聯(lián)合瑞舒伐他汀對早期糖尿病腎病患者尿白蛋白排泄率（UAER）、血清內(nèi)脂素和頸動脈內(nèi)膜中層厚度（IMT）等的影響，探討替米沙坦聯(lián)合瑞舒伐他汀治療糖尿病腎病的機制。

1 對象與方法

1.1 對象

選擇2012年7月至2013年6月本院內(nèi)分泌科住院及門診治療的早期2型糖尿病腎病患者96例為研究對象，其中男性54例，女性42例，年齡（54±9）歲。入選患者按隨機數(shù)字表法分為替米沙坦聯(lián)合瑞舒伐他汀組（治療組）和瑞舒伐他汀組（對照組），2組各48例。2組患者年齡、性別構(gòu)成、糖尿病病程比較差異無統(tǒng)計學意義。研究方案通過醫(yī)院研究倫理委員會批準，所有患者簽署書面知情同意書。

2型糖尿病診斷標準符合1999年世界衛(wèi)生組織2型糖尿病診斷標準；早期糖尿病腎病診斷依據(jù)Mogenson糖尿病腎病診斷與分期標準，UAER20～199μg/min定義為早期糖尿病腎病[4]。納入標準：入選病例血糖控制良好且病情穩(wěn)定； UAER為20-200μg/min；近2月未服用過血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）、血管緊張素受體拮抗劑（ARB）及他汀類調(diào)脂藥物。排除標準：原發(fā)性腎臟疾病；伴有高血壓、嚴重高脂血癥、糖尿病急性代謝紊亂、嚴重心肝腎及腦部等疾病者。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 兩組患者均給予糖尿病教育，飲食控制、適當運動、皮下注射胰島素，同時給予優(yōu)質(zhì)低蛋白飲食。對照組在上述治療基礎(chǔ)上加用瑞舒伐他汀鈣片（南京正大天晴制藥有限公司生產(chǎn)），10mg/qd。治療組在對照組基礎(chǔ)上加用替米沙坦（河南潤弘制藥有限公司生產(chǎn)）40mg/qd。總療程16周。

1.2.2 觀察指標 所有患者在治療前后行口服葡萄糖耐量試驗，測量身高、體重、血壓，計算體質(zhì)量指數(shù)。采空腹靜脈血測定血糖、糖化血紅蛋白（HbA1c）、空腹胰島素、血脂、血清內(nèi)脂素水平。

1.2.3 監(jiān)測方法 頸動脈超聲波檢查：受試者平臥，采用美國HP5500 型超聲診斷儀（ 頻率7.5～10.0 MHz），取雙側(cè)頸總動脈遠端頸內(nèi)動脈頸外動脈分叉下方1.0cm處分別測量3 次，取其平均值即為頸總動脈IMT。UAER = 24 h 尿白蛋白總量/ （60 min×24 h），采用放射免疫法測定24 h尿白蛋白總量。胰島素抵抗指數(shù)（ HOMA-IR） = FPG × FINS /22.5。血清內(nèi)脂素測定采用酶聯(lián)免疫吸附（ELISA）法，試劑盒由深圳晶美生物有限公司生產(chǎn)。

1.3 統(tǒng)計學處理

采用SPSS 16.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料以x±s表示，組內(nèi)治療前后比較采用配對資料t檢驗，組間比較采用獨立樣本t檢驗。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組治療前后臨床資料和血生化指標變化

兩組患者治療前各觀察項指標比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。治療16周后，兩組總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、三酰甘油（TG）較治療前降低，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；而體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、收縮壓、舒張壓、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）與治療前比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。兩組治療后BMI、收縮壓、舒張壓、HDL-C、TC、LDL-C、TG差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05），見表1。

2.2 兩組治療前后血清內(nèi)脂素、UAER和頸動脈IMT變化

對照組治療16周后，UAER較治療前降低，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），血清內(nèi)脂素、頸動脈IMT與治療前相比無統(tǒng)計學差異（P>0.05），但有明顯降低的趨勢。治療組治療16周后，血清內(nèi)脂素、UAER及頸動脈IMT較治療前顯著降低，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），見表2。

兩組組治療后比較，治療組血清內(nèi)脂素、UAER明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；雖然兩組治療后頸動脈IMT間差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），但治療組在降低頸動脈IMT方面顯示了更為有效的趨勢，見表2。

3 討 論

糖尿病腎病是糖尿病嚴重的并發(fā)癥之一，早期表現(xiàn)為腎小球濾過率升高，隨后出現(xiàn)微量白蛋白尿，Yilmaz等[5]研究發(fā)現(xiàn)，尿蛋白是早期糖尿病腎病患者重要的預測因素，且與內(nèi)脂素水平相關(guān)。唐靈等[6]研究顯示，血清內(nèi)脂素水平在糖尿病腎病早期已明顯升高，且隨著UAER 的增加而增高，提示內(nèi)脂素與糖尿病腎病的進展有關(guān)；同時血漿內(nèi)脂素水平與糖尿病腎病患者的內(nèi)皮細胞功能、炎癥及蛋白尿的嚴重性相關(guān)[7]。

瑞舒伐他汀是一種強效血脂調(diào)節(jié)藥，其作用包括抗炎、抗氧化、免疫調(diào)節(jié)等。宋艷等[8]研究顯示，瑞舒伐他汀可下調(diào)腎組織血管細胞粘附分子-1的表達，抑制炎性反應(yīng)，減少尿蛋白，保護腎臟。而替米沙坦為新型特異性血管緊張素‖-1受體（AT1）拮抗劑，可抑制AT1型受體，抑制腎臟局部RAS系統(tǒng)的最后通路，降低腎小球毛細血管內(nèi)壓，減少細胞因子和炎性介質(zhì)，從而減輕腎臟細胞增殖，減少尿蛋白，保護腎臟功能。本研究結(jié)果顯示，瑞舒伐他汀單藥治療雖可明顯減少UAER，但不能降低血清內(nèi)脂素水平，而替米沙坦聯(lián)合瑞舒伐他汀治療則能明顯降低血清內(nèi)脂素水平，進而更明顯減少UAER，具有更好的腎臟保護作用。

血管內(nèi)皮功能障礙是參與動脈粥樣硬化形成過程的早期事件[9]。研究發(fā)現(xiàn)，血清內(nèi)脂素水平與糖尿病患者血管內(nèi)皮依賴性舒張功能呈顯著負相關(guān)[10]。而vanderVee等[11]研究表明，內(nèi)脂素可通過依賴煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD）途徑促進血管平滑肌細胞成熟，有利于病變動脈的重構(gòu)及缺血組織新生血管形成。因此，內(nèi)脂素在促進動脈粥樣硬化方面起到重要作用。劉鵬等[12]研究顯示在早期糖尿病腎病患者中，UAER與頸動脈IMT呈正相關(guān)，早期糖尿病腎病患者頸動脈IMT的增厚預示其糖尿病臨床腎病發(fā)生的風險明顯增加，頸動脈 IMT是促進2型糖尿病腎病進展的極強的危險因素。本研究結(jié)果顯示，與瑞舒伐他汀單藥治療相比，替米沙坦聯(lián)合瑞舒伐他汀治療能明顯降低早期糖尿病腎病血清內(nèi)脂素水平，從而更好降低頸動脈IMT，進而保護腎臟功能，并延緩動脈粥樣硬化的進展。

總之，與瑞舒伐他汀單藥治療相比，替米沙坦聯(lián)合瑞舒伐他汀能降低血清內(nèi)脂素水平，減少UAER，具有更好的腎臟保護作用，并能延緩動脈粥樣硬化進展。

參 考 文 獻

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