孕前優(yōu)生健康檢查中地中海貧血篩查的技術(shù)方案

倪少義+吳翔+蔡佩微+等

[摘要] 目的 探討孕前優(yōu)生健康檢查中新婚待育夫婦地中海貧血篩查在出生缺陷干預(yù)應(yīng)用中的意義，為預(yù)防和減少地貧病患兒的出生提供依據(jù)。 方法 雙方均為潮汕平原地區(qū)戶籍的孕前優(yōu)生健康檢查對(duì)象12 092例，所有樣品均采用MCV法進(jìn)行初篩，以靜脈血平均紅細(xì)胞體積（MCV≤80fL）作為診斷地貧的陽性參考指標(biāo)。再應(yīng)用Gap-PCR和反向點(diǎn)雜交技術(shù)（RDB-PCR）對(duì)部分樣品進(jìn)行α地貧基因和β地貧基因定型。 結(jié)果 在1679例（MCV≤80fL）血標(biāo)本中檢出7種α-地貧等位基因（染色體）942例，檢出9種β-地貧等位基因（染色體）482例，計(jì)算上10 413例MCV陰性α-地貧基因推算數(shù)205例和10 413例MCV陰性-β地貧基因推算數(shù)46例，則潮汕平原地區(qū)人群α-基因攜帶率為9.49%（1147/12 092），β-基因攜帶率為4.37%（528/12 092）。 結(jié)論 新婚夫婦地中海貧血系統(tǒng)篩查及基因診斷能及時(shí)發(fā)現(xiàn)各類地貧異常患者，對(duì)預(yù)防出生缺陷有著重要意義。

[關(guān)鍵詞] 地中海貧血；篩查；出生缺陷；計(jì)劃生育

[中圖分類號(hào)] R715.2 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 2095-0616（2014）12-07-05

地中海貧血（簡稱地貧）是由于α和（或）β珠蛋白基因發(fā)生了改變，使得血紅蛋白中一種或幾種珠蛋白肽鏈合成速率降低或缺如，導(dǎo)致珠蛋白鏈生成失衡為特征的遺傳性溶血性血紅蛋白病[1-2]。

常見有α地貧和β地貧兩種類型。廣東省是該病的高發(fā)區(qū)。為了解本地區(qū)戶籍人口地中海貧血的基因類型和頻率分布，為開展遺傳咨詢、產(chǎn)前診斷預(yù)防和減少地貧病患兒的出生提供依據(jù)。我們對(duì)12 092例雙方均為潮汕平原地區(qū)戶籍的孕前優(yōu)生健康檢查對(duì)象進(jìn)行地貧檢查。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

廣東省潮汕平原地區(qū)從2013年1月～2014年3月的新婚夫婦，共12092例（年齡20～34歲，夫婦雙方均為最佳生育年齡），調(diào)查對(duì)象均為潮汕平原地區(qū)戶籍人口。

1.2 研究方法

1.2.1 MCV值測定 以平均紅細(xì)胞體積（MCV）為血液學(xué)表型初篩指標(biāo)（采用日本Sysmex公司K4500型全自動(dòng)血細(xì)胞分析儀進(jìn)行檢測）。取成人男女MCV≤80fL為截?cái)嘀刀榈刎毢Y查陽性。

1.2.2 地貧基因檢測 篩查人群中夫婦雙方或一方MCV≤80fL者，3種缺失型α-地貧（左側(cè)缺失-α4.2缺失，右側(cè)缺失-α3.7缺失，東南亞型缺失-SEA） 采用Gap-PCR技術(shù)技術(shù)檢測；17種中國人較常見的β-地貧基因突變位點(diǎn)（41-42、IVS-Ⅱ-654、-28、71-72、17、βE、31、43、-32、27/28、-29、30、14-15、CAP、Int、IVS-I-1、IVS-I-5）采用RDB-PCR技術(shù)檢測。

2 結(jié)果

2.1 MCV篩查結(jié)果

12 092例中，篩查出陽性者（MCV≤80fL）1679例，MCV>80fL者10 413例，陽性率13.89%（1679/12092）。

2.2 MCV篩查陰性地貧基因檢測例數(shù)及推算例數(shù)

458例MCV篩查陰性地貧基因檢測中，有8例靜止型α-地貧、1例輕型β-地貧和1例靜止型α復(fù)合輕型β。根據(jù)458例MCV篩查陰性地貧基因檢測數(shù)據(jù)，推算出全部10 413例MCV篩查陰性地貧基因例數(shù)228。見表1。

2.3 地貧基因檢測結(jié)果及地貧推算結(jié)果

1679例陽性（MCV≤80fL）者中，有1326例為地貧攜帶者，檢出率為78.96%（1326/1679）。1679例陽性者地貧基因檢測例數(shù)1326加上10 413例MCV篩查陰性地貧基因推算例數(shù)228，得出全部12 092例地貧推算例數(shù)1544。見表2。

2.4 α2.4地貧的發(fā)生率

在1679例（MCV≤80fL）血標(biāo)本中檢出7種α- 地貧基因型共922例，α-地貧等位基因（染色體）942個(gè)。計(jì)算上10 413例MCV陰性α-地貧基因推算數(shù)205例，則7種α- 地貧基因型共1127例，α-地貧等位基因（染色體）1147個(gè)，則潮汕平原地區(qū)人群α-基因攜帶率為9.49%（1147/12 092），α-基因頻率為4.74%。

2.5 β-地貧基因

3 討論

監(jiān)測數(shù)據(jù)顯示，從2000～2010 年，我國出生缺陷發(fā)生率從1.10%上升到1.50%[3-5]。持續(xù)升高的出生缺陷發(fā)生率已經(jīng)嚴(yán)重影響著我國出生人口素質(zhì)的提高，它不只是一個(gè)單純的公共衛(wèi)生問題，而且已成為影響社會(huì)經(jīng)濟(jì)發(fā)展和人們正常生活的社會(huì)問題[6-7]。之前課題組部分成員在揭陽部分地區(qū)共監(jiān)測了10 773名0～1歲嬰兒，發(fā)現(xiàn)出生缺陷238例，出生缺陷發(fā)生率為220.92/萬，略高于全國平均水平，其中胎兒水腫綜合征14例，13.00/萬[8]。本項(xiàng)目我們對(duì)12 092例雙方均為潮汕平原地區(qū)戶籍的孕前優(yōu)生健康檢查對(duì)象進(jìn)行地貧檢查。

3.1 MCV>80fL篩查陰性者中漏檢部分地貧情況分析

由于基因檢測成本較高，不能成為大人群普查的首選方法。由于血細(xì)胞自動(dòng)分析儀具備自動(dòng)程度高、試劑成本低、影響結(jié)果的人為因素少和結(jié)果穩(wěn)定可靠等優(yōu)點(diǎn)。目前國內(nèi)外已較普遍應(yīng)用血細(xì)胞自動(dòng)分析儀測MCV值來初篩地貧攜帶者[9-12]。缺點(diǎn)是MCV>80fL者存在漏檢部分輕型地貧的情況。

為了評(píng)估MCV>80fL篩查陰性者的發(fā)病情況，我們對(duì)458例MCV篩查陰性者進(jìn)行地貧基因檢測。通過研究發(fā)現(xiàn)MCV篩查法不但漏診了部分靜止型α地貧和輕型β地貧，還漏診了部分靜止型α復(fù)合輕型β地貧患者。

我們通過對(duì)458例MCV篩查陰性者地貧基因檢測情況的分析，來估算全部10 413例MCV篩查陰性地貧發(fā)病的例數(shù)，從而推算出全部12 092例新婚夫婦的α和β地貧基因攜帶率、基因頻率及基因型構(gòu)成比，使得最終的數(shù)據(jù)更接近實(shí)際真實(shí)數(shù)據(jù)。endprint

3.2 潮汕平原地區(qū)育齡人群中α和β地貧分子流行病學(xué)的分析

我們?cè)?679例（MCV≤80fL）陽性者中檢出7種α-地貧等位基因（染色體）942例，檢出9種β-地貧等位基因（染色體）482例，計(jì)算上10 413例MCV陰性α-地貧基因推算數(shù)205例和10 413例MCV陰性β-地貧基因推算數(shù)46例，則南海地區(qū)人群α-基因攜帶率為9.49%（1147/12 092），β-基因攜帶率為4.37%（528/12 092）。Xu等[13]報(bào)道廣東地區(qū)α-地中海貧血攜帶率8.53%，β-地中海貧血攜帶率2.54%；比我們的數(shù)據(jù)低，原因可能為本研究的數(shù)據(jù)計(jì)入MCV篩查陰性的地貧發(fā)病推算數(shù)據(jù)以及人群的地區(qū)性遺傳差異。

在1679例（MCV≤80fL）陽性者α-地中海貧血基因檢測中，基因型-SEA/αα、-α3.7/αα和-α4.2/αα三種類型的比例最高，分別占78.42%，12.91%和6.51%；在β-地中海貧血基因檢測中，基因型-CD41-42 、IVS-II-654和-28三種類型的比例最高，分別占40.07% 、22.82%和12.86%。另外482例β-地中海貧血攜帶者中有8.30%（40/482）為復(fù)合α-地貧雙重雜合子。與我們的數(shù)據(jù)相近，韓俊英等[14]報(bào)道500例β-地貧基因攜帶者中8.6%為復(fù)合α-地貧雙重雜合子。

3.3 新婚夫婦地中海貧血系統(tǒng)篩查及基因診斷，對(duì)預(yù)防出生缺陷有著重要意義

由于地中海貧血目前尚無有效治療方法，杜絕重癥患兒的出生是降低該病發(fā)病率的根本所在。地中海貧血具有顯著的地域差異和高度的異質(zhì)性[15]。廣東省作為地中海貧血高發(fā)區(qū)，對(duì)育齡人群進(jìn)行產(chǎn)前系統(tǒng)篩查及基因診斷以監(jiān)控本地區(qū)地中海貧血的基因類型、基因攜帶率、基因頻率對(duì)預(yù)防地貧患兒的出生有重要意義。

輕型地貧攜帶者人群由于本身無明顯癥狀，易于在不知情的狀況下生出地貧患兒；當(dāng)夫婦雙方為同型地貧基因攜帶者時(shí)，每次妊娠有1/4的風(fēng)險(xiǎn)出生純合子的重型地貧患兒，因而及時(shí)、準(zhǔn)確地迸行相應(yīng)地貧因型的產(chǎn)前篩查及產(chǎn)前診斷，及早發(fā)現(xiàn)各類型的地貧基因攜帶者對(duì)預(yù)防地貧出生缺陷有著重要意義。

由于α和β地貧雙重雜合子時(shí)多表現(xiàn)為HbA2 和（或） AbF 水平升高等β地貧特征，而α地貧的特征被掩蓋，臨床常診斷為β-地貧。α和β地貧雙重雜合子若與α-地貧或β-地貧雜合子婚配，則有1/4幾率生育重癥地貧兒。因此，應(yīng)重視α-和β-地貧雙重雜合子，對(duì)診斷β-地貧攜帶者要注意有無復(fù)合α-地貧基因，以避免重癥地貧兒出生。

總之，潮汕平原地區(qū)人口基數(shù)大，尤其是農(nóng)村人口比例高，人們的衛(wèi)生知識(shí)還是相對(duì)薄弱的，為提高人口素質(zhì)，做好出生缺陷的孕、產(chǎn)前篩查與預(yù)防工作迫在眉睫，對(duì)最佳生育年齡新婚育齡對(duì)象進(jìn)行免費(fèi)孕前優(yōu)生健康檢查尤其顯得重要。

（本項(xiàng)目得到廣東省計(jì)劃生育科學(xué)技術(shù)研究所鄭立新副所長的指導(dǎo)，在此一并感謝。）

[參考文獻(xiàn)]

[1] 茅矛，杜傳書，王箐，等.地中海貧血的紅細(xì)胞抗氧化酶和核苷酸代謝酶活性變化[J].中國病理生理雜志，1994，10（6）：477-481.

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[13] Xu XM，Zhou YQ，Lou GX，et al.The prevalence and spectrum of alpha and beta thalassaemia in Guangdong Province：implications for the future health burden and population screening[J].J.Clin Pathol，2004，57（7）：517-522.

[14] 韓俊英，曾瑞萍，胡彬.β-地中海貧血雜合子攜帶α-地中海貧血1基因發(fā)病率[J].中山醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2001，22（1）：11.

[15] 石西南.中國不同省區(qū)β地中海貧血基因變異的分布特征[J].醫(yī)學(xué)綜述，2011，17（4）：495-497.

（收稿日期：2014-04-01）endprint

3.2 潮汕平原地區(qū)育齡人群中α和β地貧分子流行病學(xué)的分析

我們?cè)?679例（MCV≤80fL）陽性者中檢出7種α-地貧等位基因（染色體）942例，檢出9種β-地貧等位基因（染色體）482例，計(jì)算上10 413例MCV陰性α-地貧基因推算數(shù)205例和10 413例MCV陰性β-地貧基因推算數(shù)46例，則南海地區(qū)人群α-基因攜帶率為9.49%（1147/12 092），β-基因攜帶率為4.37%（528/12 092）。Xu等[13]報(bào)道廣東地區(qū)α-地中海貧血攜帶率8.53%，β-地中海貧血攜帶率2.54%；比我們的數(shù)據(jù)低，原因可能為本研究的數(shù)據(jù)計(jì)入MCV篩查陰性的地貧發(fā)病推算數(shù)據(jù)以及人群的地區(qū)性遺傳差異。

在1679例（MCV≤80fL）陽性者α-地中海貧血基因檢測中，基因型-SEA/αα、-α3.7/αα和-α4.2/αα三種類型的比例最高，分別占78.42%，12.91%和6.51%；在β-地中海貧血基因檢測中，基因型-CD41-42 、IVS-II-654和-28三種類型的比例最高，分別占40.07% 、22.82%和12.86%。另外482例β-地中海貧血攜帶者中有8.30%（40/482）為復(fù)合α-地貧雙重雜合子。與我們的數(shù)據(jù)相近，韓俊英等[14]報(bào)道500例β-地貧基因攜帶者中8.6%為復(fù)合α-地貧雙重雜合子。

3.3 新婚夫婦地中海貧血系統(tǒng)篩查及基因診斷，對(duì)預(yù)防出生缺陷有著重要意義

由于地中海貧血目前尚無有效治療方法，杜絕重癥患兒的出生是降低該病發(fā)病率的根本所在。地中海貧血具有顯著的地域差異和高度的異質(zhì)性[15]。廣東省作為地中海貧血高發(fā)區(qū)，對(duì)育齡人群進(jìn)行產(chǎn)前系統(tǒng)篩查及基因診斷以監(jiān)控本地區(qū)地中海貧血的基因類型、基因攜帶率、基因頻率對(duì)預(yù)防地貧患兒的出生有重要意義。

輕型地貧攜帶者人群由于本身無明顯癥狀，易于在不知情的狀況下生出地貧患兒；當(dāng)夫婦雙方為同型地貧基因攜帶者時(shí)，每次妊娠有1/4的風(fēng)險(xiǎn)出生純合子的重型地貧患兒，因而及時(shí)、準(zhǔn)確地迸行相應(yīng)地貧因型的產(chǎn)前篩查及產(chǎn)前診斷，及早發(fā)現(xiàn)各類型的地貧基因攜帶者對(duì)預(yù)防地貧出生缺陷有著重要意義。

由于α和β地貧雙重雜合子時(shí)多表現(xiàn)為HbA2 和（或） AbF 水平升高等β地貧特征，而α地貧的特征被掩蓋，臨床常診斷為β-地貧。α和β地貧雙重雜合子若與α-地貧或β-地貧雜合子婚配，則有1/4幾率生育重癥地貧兒。因此，應(yīng)重視α-和β-地貧雙重雜合子，對(duì)診斷β-地貧攜帶者要注意有無復(fù)合α-地貧基因，以避免重癥地貧兒出生。

總之，潮汕平原地區(qū)人口基數(shù)大，尤其是農(nóng)村人口比例高，人們的衛(wèi)生知識(shí)還是相對(duì)薄弱的，為提高人口素質(zhì)，做好出生缺陷的孕、產(chǎn)前篩查與預(yù)防工作迫在眉睫，對(duì)最佳生育年齡新婚育齡對(duì)象進(jìn)行免費(fèi)孕前優(yōu)生健康檢查尤其顯得重要。

（本項(xiàng)目得到廣東省計(jì)劃生育科學(xué)技術(shù)研究所鄭立新副所長的指導(dǎo)，在此一并感謝。）

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[1] 茅矛，杜傳書，王箐，等.地中海貧血的紅細(xì)胞抗氧化酶和核苷酸代謝酶活性變化[J].中國病理生理雜志，1994，10（6）：477-481.

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[4] 羅美瑜.我國出生缺陷的現(xiàn)狀及干預(yù)[J].海峽預(yù)防醫(yī)學(xué)雜志，2006，12（5）：1-2.

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[8] 倪少義，陳少娜，吳翔，等.0-1歲嬰兒出生缺陷的流行病學(xué)調(diào)查[J].中國醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2012，9（35）：137-139.

[9] 李菊香，胡穎，尹更生，等.MCV和RDW測定在地中海貧血和巨幼細(xì)胞性貧血中的臨床價(jià)值[J].暨南大學(xué)學(xué)報(bào)（自然科學(xué)與醫(yī)學(xué)版），2006，27（6）：821-824.

[10] 林玉輝，陳美蓮，黃仁魏，等.手工計(jì)數(shù)與血細(xì)胞分析儀測定地中海貧血患者血小板數(shù)結(jié)果的差異[J].實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志，2007，23（2）：266-267.

[11] Sardon Estevez N，Herruer MH，Jansen R，et al. Diagnostic value of zinc protoporphyrin in a screening strategy for alpha-thalassemia.[J].Eur J Haematol，2009，82（5）：393-397.

[12] Rossarin K，Anupong P，Goonnapa F，et al.Evaluation of the URIT-2900 automated hematology analyzer for screening of thalassemia and hemoglobinopathies in Southeast Asian populations[J].Clin Biochem，2011，44（10-11）：889-893.

[13] Xu XM，Zhou YQ，Lou GX，et al.The prevalence and spectrum of alpha and beta thalassaemia in Guangdong Province：implications for the future health burden and population screening[J].J.Clin Pathol，2004，57（7）：517-522.

[14] 韓俊英，曾瑞萍，胡彬.β-地中海貧血雜合子攜帶α-地中海貧血1基因發(fā)病率[J].中山醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2001，22（1）：11.

[15] 石西南.中國不同省區(qū)β地中海貧血基因變異的分布特征[J].醫(yī)學(xué)綜述，2011，17（4）：495-497.

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3.2 潮汕平原地區(qū)育齡人群中α和β地貧分子流行病學(xué)的分析

我們?cè)?679例（MCV≤80fL）陽性者中檢出7種α-地貧等位基因（染色體）942例，檢出9種β-地貧等位基因（染色體）482例，計(jì)算上10 413例MCV陰性α-地貧基因推算數(shù)205例和10 413例MCV陰性β-地貧基因推算數(shù)46例，則南海地區(qū)人群α-基因攜帶率為9.49%（1147/12 092），β-基因攜帶率為4.37%（528/12 092）。Xu等[13]報(bào)道廣東地區(qū)α-地中海貧血攜帶率8.53%，β-地中海貧血攜帶率2.54%；比我們的數(shù)據(jù)低，原因可能為本研究的數(shù)據(jù)計(jì)入MCV篩查陰性的地貧發(fā)病推算數(shù)據(jù)以及人群的地區(qū)性遺傳差異。

在1679例（MCV≤80fL）陽性者α-地中海貧血基因檢測中，基因型-SEA/αα、-α3.7/αα和-α4.2/αα三種類型的比例最高，分別占78.42%，12.91%和6.51%；在β-地中海貧血基因檢測中，基因型-CD41-42 、IVS-II-654和-28三種類型的比例最高，分別占40.07% 、22.82%和12.86%。另外482例β-地中海貧血攜帶者中有8.30%（40/482）為復(fù)合α-地貧雙重雜合子。與我們的數(shù)據(jù)相近，韓俊英等[14]報(bào)道500例β-地貧基因攜帶者中8.6%為復(fù)合α-地貧雙重雜合子。

3.3 新婚夫婦地中海貧血系統(tǒng)篩查及基因診斷，對(duì)預(yù)防出生缺陷有著重要意義

由于地中海貧血目前尚無有效治療方法，杜絕重癥患兒的出生是降低該病發(fā)病率的根本所在。地中海貧血具有顯著的地域差異和高度的異質(zhì)性[15]。廣東省作為地中海貧血高發(fā)區(qū)，對(duì)育齡人群進(jìn)行產(chǎn)前系統(tǒng)篩查及基因診斷以監(jiān)控本地區(qū)地中海貧血的基因類型、基因攜帶率、基因頻率對(duì)預(yù)防地貧患兒的出生有重要意義。

輕型地貧攜帶者人群由于本身無明顯癥狀，易于在不知情的狀況下生出地貧患兒；當(dāng)夫婦雙方為同型地貧基因攜帶者時(shí)，每次妊娠有1/4的風(fēng)險(xiǎn)出生純合子的重型地貧患兒，因而及時(shí)、準(zhǔn)確地迸行相應(yīng)地貧因型的產(chǎn)前篩查及產(chǎn)前診斷，及早發(fā)現(xiàn)各類型的地貧基因攜帶者對(duì)預(yù)防地貧出生缺陷有著重要意義。

由于α和β地貧雙重雜合子時(shí)多表現(xiàn)為HbA2 和（或） AbF 水平升高等β地貧特征，而α地貧的特征被掩蓋，臨床常診斷為β-地貧。α和β地貧雙重雜合子若與α-地貧或β-地貧雜合子婚配，則有1/4幾率生育重癥地貧兒。因此，應(yīng)重視α-和β-地貧雙重雜合子，對(duì)診斷β-地貧攜帶者要注意有無復(fù)合α-地貧基因，以避免重癥地貧兒出生。

總之，潮汕平原地區(qū)人口基數(shù)大，尤其是農(nóng)村人口比例高，人們的衛(wèi)生知識(shí)還是相對(duì)薄弱的，為提高人口素質(zhì)，做好出生缺陷的孕、產(chǎn)前篩查與預(yù)防工作迫在眉睫，對(duì)最佳生育年齡新婚育齡對(duì)象進(jìn)行免費(fèi)孕前優(yōu)生健康檢查尤其顯得重要。

（本項(xiàng)目得到廣東省計(jì)劃生育科學(xué)技術(shù)研究所鄭立新副所長的指導(dǎo)，在此一并感謝。）

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（收稿日期：2014-04-01）endprint