攻克阿茲海默癥5大關

小卡

面對全球數以百萬計的阿茲海默癥患者，研究者們希望能夠盡快找到這種吞噬記憶和感情的治療方法，而在此之前他們必須解決這些問題：突破血腦屏障、提早確診時間、尋找致病原因、清除大腦的病灶......

跨越血腦屏障

即使有藥能治療阿茲海默癥，但如果足夠劑量的藥物無法到達大腦病灶，那一切都是枉然。治療阿茲海默癥的最大障礙之一就是隔絕藥物的血腦屏障。血腦屏障是指大腦毛細血管壁與神經膠質細胞形成的屏障和由脈絡叢形成的屏障，前者隔開了血漿和腦細胞，后者隔開了血漿和腦脊液。如果沒有血腦屏障，許多有害物質就會從血漿中進入到腦組織里，所以它是保護大腦的屏障。但在隔絕有害物質的同時，血腦屏障也隔絕了藥物進入腦組織。

有98%的藥物都會被血腦屏障擋在腦組織之外。在研發治療阿茲海默癥的藥物時，科學家還必須要找到打破血腦屏障，將藥物送入腦組織中的方法。例如，加拿大多倫多的新寧研究所便希望利用微型氣泡解決這個問題。研究者先給患者注射微型氣泡，這些氣泡會隨著血液循環遍布全身，包括大腦中的血管。接著患者會戴上一種特制的超聲波帽子，能夠對大腦傳送超聲波，超聲波會讓大腦血管中的微型氣泡劇烈震動起來，從而暫時打開血腦屏障。超聲波最多能夠維持2分鐘左右，這期間大腦病灶周圍的血腦屏障將被打開，藥物能夠借此進入到大腦組織中。

這種方法簡單可逆，不會讓大腦暴露于任何細菌之中，6個小時后，血腦屏障就會恢復，而且行之有效。在核磁共振成像和熒光染色劑的幫助下，科學家觀察到，藥物的確可以通過氣泡打開的通道進入到大腦組織中。如果臨床運用成功，不僅是阿茲海默癥，大腦腫瘤等疾病也將從中獲益。

與時間賽跑

大腦組織剛開始受損的時候，患者并不會受到任何影響，癥狀一般會等到十余年后才開始出現，這時治療才會開始。許多藥物在臨床試驗中表現不好，也許并非藥物真的沒效果，而是使用得太晚，大腦已經受損太久太嚴重，達到了藥物無法修復的程度。

在哥倫比亞的亞魯馬兒，有5000人具有早發性阿茲海默癥的基因突變，他們會在45歲前就被確診。這給研究者提供了很好的研究樣本，因為基因告訴了研究者哪些人肯定會患病，所以研究者能夠試驗到底什么時候開始治療阿茲海默癥最有效。

不過大多數的阿茲海默癥患者并不能靠基因來診斷，也許血檢能成為提早知曉他們患病的方式。美國華盛頓特區的喬治敦大學研發了一種極為敏感的血檢方法，能夠在阿茲海默癥患者出現癥狀前幾年，甚至十余年前檢測出與阿茲海默癥有關的變化。血液中有10種物質對腦神經細胞的維持十分重要，如果血檢顯示這10種物質開始減少，就可能預示著大腦神經細胞正在逐漸減少。這些物質的變化可能在癥狀出現的10～20年前就已經開始了，如果能夠洞悉它們，也許通過盡早改變生活方式和服用藥物能夠有效推遲癥狀的出現。

防治糖尿病

許多研究都顯示，患2型糖尿病會增加患阿茲海默癥的幾率。從積極的角度解讀這條消息，如果2型糖尿病可以通過運動和健康飲食來預防，阿茲海默癥應當也可以。阿茲海默癥與2型糖尿病的關系復雜，它們有相同的危險因素，例如肥胖和不健康的飲食。一些研究者甚至認為，阿茲海默癥其實就是大腦的“糖尿病”。

美國華盛頓大學的研究者給小鼠喂食了12個月的高熱量食物，結果在小鼠最終患上糖尿病的同時，大腦也產生了類似于阿茲海默癥的變化。在解剖阿茲海默癥患者尸體時，美國賓夕法尼亞大學的研究者發現，尸體的大腦組織對胰島素沒有任何反應，而非阿茲海默癥患者尸體的大腦組織卻對胰島素有反應。這說明，胰島素調節能力被破壞不僅會讓人患上糖尿病，還可能會導致阿茲海默癥。

除了先天的1型糖尿病，2型糖尿病都是因為不良的生活方式造成的。即使胰島素調節能力已經下降，積極的運動也可以起到一些修復作用。運動能夠重新增加身體對胰島素的敏感度，還能增加流向大腦的血液，促進大腦神經細胞再生。

甚至還有研究測試胰島素對大腦的治療作用。在一次小型試驗中，研究者讓已經確診的阿茲海默癥患者從鼻腔吸入胰島素，4個月后，記憶力測試結果顯示，阿茲海默癥患者的癥狀的確有改善，不僅能夠回想起一些往事，重拾以往的興趣愛好，還能夠對親人表示關心。胰島素可能在未來也被用于治療阿茲海默癥。

消除炎癥

大多數阿茲海默癥治療方法的研究方向都是阻止β-淀粉樣蛋白在大腦堆積形成斑塊，但是收效甚微，于是有研究者另辟蹊徑，發現消除炎癥有可能有效預防阿茲海默癥。因為經常發炎會增加患阿茲海默癥的幾率，例如經常感冒或者患有糖尿病、冠心病和肥胖癥等會導致慢性炎癥的人，患阿茲海默癥的幾率就較高。

當我們的身體有炎癥的時候，白血球會分泌一種名為TNF-阿爾法的物質。英國南安普頓大學的研究者發現，體內沒有這種物質的人，其認知水平十分穩定，而體內這種物質含量水平高的人，其認知水平則在6個月中有大幅度下降。炎癥可能會摧毀我們的免疫系統和心腦血管，從而降低了身體應對外來刺激的能力。在小鼠的實驗中，小膠質細胞（負責清理死掉的腦神經細胞）對高濃度的TNF-阿爾法反應過于強烈，可能會錯誤地攻擊小鼠的腦神經細胞，最終導致小鼠認知功能下降并患上阿茲海默癥。

目前，已經有相關的臨床試驗。例如，依那西普是治療類風濕關節炎的藥物，是TNF-阿爾法的抑制劑，現在英國研究者則把它用來治療阿茲海默癥，希望能夠保護患者的大腦不受到炎癥損害，從而維持認知能力不下降。

瞄準致病低聚物

我們一直認為是β-淀粉樣蛋白堆積形成的斑塊導致了阿茲海默癥，所以許多制藥公司都在研發專門針對斑塊的單克隆抗體。在臨床試驗中，有的單克隆抗體藥物的確清除了患者大腦中的斑塊，但是卻沒有帶來任何臨床癥狀的改善。也就說，僅清除斑塊并不能夠提高阿茲海默癥患者的認知能力。也許需要在斑塊形成之前，也就是淀粉樣蛋白還只是低聚物的時候就應該將其清除。

為此，有制藥公司研發了一種新的抗體，名為Gantenerumab，能夠清除斑塊形成之前的淀粉樣蛋白低聚物。為了能夠突破血腦屏障，將藥物順利送入腦組織中，研究者還運用了一種名為分子穿梭的技術，利用人體將蛋白質從血液輸送到大腦的自然機制來輸送藥物。這就如同，藥物搭上了一趟血液到腦組織的順風車，能夠提高大腦中藥物濃度的50%。

在前期的臨床試驗中，相比沒有使用新抗體藥物的控制組，使用了高劑量新抗體藥物的實驗組患者的大腦內，淀粉樣蛋白低聚物的確有所減少。而下一步的臨床試驗中，研究者將觀察在使用新抗體藥物后，在淀粉樣蛋白低聚物減少的同時，患者的認知功能會否改善。