肝動脈化療栓塞聯合大劑量干擾學對肝癌患者免疫功能及預后的影響

洪潔艷

目前肝癌(hepatocellular carcinoma，HCC)治療方法中，經導管動脈化療栓塞術(transcatheter arterial chemoembolization，TACE)是主要治療手段之一，其療效已取得廣泛性認可。本研究探討大劑量IFNα-2b聯合化療藥物經導管動脈化療栓塞術(IFN-TACE)，能否增強HCC患者的細胞免疫功能，并比較分析單純TACE與IFN-TACE術后不良反應及并發癥發生率，探討IFN-TACE治療HCC的安全性。

1 材料與方法

1.1 病例資料

2009年1月-2013年1月我院肝膽外科收治行TACE術的原發性肝癌患者50例，且術中造影未發現動-門脈瘺、動-靜脈瘺。其中男性30例，女性20例，年齡41～67歲，平均(46.1±3.1)歲。根據入院先后順序將50例患者隨機分為實驗組和對照組，各25例，兩組患者性別、年齡、肝癌分期等方面比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。

表1 兩組患者的一般資料比較/例

1.2 治療藥物及方法

化療藥物為絲裂霉素(MMC)、吡柔比星(THP)、奧沙利鉑(L-OHP)及羥基喜樹堿(OPT)。各種藥物及LP 劑量根據病灶大小而定。將藥物與LP混合，加入適量非離子型對比劑(對比劑：LP =0.8∶1～1∶1)，用注射器反復抽吸，直至混勻成碘油化療藥物乳劑(CALE)或IFN-CALE。IFN-TACE組用IFN-CALE治療，單純TACE組用CALE治療。通過導管將乳劑緩慢注入腫瘤供血動脈，直到腫瘤病灶內碘油乳劑填充完整，再追加明膠海綿顆粒或PVA 栓塞腫瘤供血動脈至血流停滯。

1.3 檢測方法

入院后及治療后1周及2周分別采取空腹靜脈血10 ml，應用特定蛋白分析儀測定IgG、IgM。同時應用美國BD公司提供的FACSCalibur型流式細胞儀檢測T淋巴細胞亞群含量[CD4+(%)、CD8+(%)、CD4+/CD8+(%)]。

1.4 療效評價

根據WHO 實體瘤療效評價標準進行評價[2]，CR：腫瘤完全消退；PR：腫瘤體積縮小≥ 50%；NC：腫瘤體積縮小<50%或無變化；PD：腫瘤體積增大≥25%，或出現新病灶。

1.5 統計學方法

料采用t檢驗，對同一組別不同時間的計量資料進行方差分析，并兩兩進行q檢驗，檢驗水準為α=0.05。

2 結果

2.1 兩組療效比較

實驗組有效率(36.0%)高于對照組(16.0%)，差異有統計學意義(χ2=4.123，P<0.05)，見表2。

2.2 兩組患者治療前后免疫功能的變化

實驗組治療后IgG、IgM水平均較治療前明顯升高，CD4+含量也較治療前明顯升高，而CD8+含量較治療前明顯降低，CD4+/CD8+值較治療前明顯升高(P均<0.05)。但對照組治療后CD4+含量較治療前降低，CD8+含量較治療前升高，CD4+/CD8+值與治療前比較無明顯升高，IgG、IgM水平較治療前顯著上升，差異有統計學意義(P<0.05)，見表3。

表2 兩組療效評價比較/例

2.3 兩組生存率比較

實驗組1年生存率高于對照組(χ2=5.380，P<0.05)，2年生存率也高于對照組，差異具有統計學意義(χ2=7.425，P<0.05)，見表4。

表3 兩組患者治療前后細胞免疫功能的變化

表4 兩組患者1、2年生存率比較(例，%)

2.4 不良反應

兩組患者術后不良反應及并發癥發生率比較差異無統計學意義(P>0.05)，患者術后均未出現肝功能衰竭等嚴重并發癥，見表5。

表5 兩組術后不良反應發生率比較(例，%)

3 討論

3.1 TACE后HCC患者免疫功能改變

HCC患者細胞免疫力較正常人低[1-4]。HCC患者的T細胞亞群中，CD3+、CD4+和NK細胞活性減低，CD8+增加，CD4 +/CD8 + 比值逐漸減小(<1.4)，甚至倒置，表現為免疫監視功能降低，不利于控制腫瘤[4]。腫瘤免疫主要依賴細胞免疫，故機體細胞免疫功能的低下是腫瘤難以治愈和容易復發轉移的重要原因。TACE是目前治療HCC的主要手段之一。而大劑量或常規劑量化療藥物的TACE術后，患者細胞免疫功能進一步下降[5-6]。本研究中的TACE 組患者術后CD4+所占百分數較術前下降(P<0.05)，CD4+/CD8+比值并無升高，同樣證實單純TACE使HCC患者細胞免疫力進一步降低。基于HCC患者免疫力低，及TACE后機體細胞免疫力進一步降低的情況下，很多學者建議TACE后輔予增強免疫劑，以增強患者機體細胞免疫功能。

3.2 選擇IFN作為HCC患者細胞免疫增強劑

目前用于提高HCC患者細胞免疫力的藥物較常用的為IFN、胸腺肽及華蟾素。其中，胸腺肽和華蟾素對于提高免疫力雖有一定作用，但不具備直接抗病毒和抗腫瘤的作用。IFN廣泛應用于臨床，具有抗病毒繁殖、抗細胞分裂增殖及調節機體免疫三大基本功能[7-8]，適合乙型肝炎后發展為HCC的患者。國內黎洪浩等[9]報道HCC根治性切除術后聯合IFN，可提高HCC患者的細胞免疫功能，降低復發率。目前選擇IFN-α及其亞型注射劑最為常見。皮下或肌肉注射，規律性給藥，而肝動脈化療栓塞過程中一次性灌注和埋置肝動脈導管藥盒后經導管規律性給藥亦可見報道[10-13]。因此，本研究選擇IFN作為增強免疫劑，通過與LP、常規劑量化療藥物混合配制成IFN-CALE，目的是在抗腫瘤的同時提高患者細胞免疫力。

3.3 IFN-TACE 的優點

3.3.1 IFN-TACE緩慢釋放IFN 既往經皮下及肌肉途徑注射IFN，一般給藥次數多、周期長，給患者帶來很大不便。利用LP所攜帶藥物在肝臟局部血藥濃度高、全身不良反應低、藥效持續時間長的特性[14-15]。另外TACE中的栓塞技術不會使IFN大劑量釋放入血液中。提高患者機體免疫功能的同時，減少IFN的給藥次數，并避免嚴重并發癥發生。

3.3.2 IFN-TACE增強機體細胞免疫功能 從本研究結果看，相同化療藥物類型、劑量及技術方法治療HCC患者，兩組病例手術前后的T細胞亞群發生不同變化。術前兩組患者CD4 + 百分數較正常值低，CD4+/CD8+比值<1.4，表明患者處于免疫抑制狀態。術后1周IFN-TACE組患者CD4+所占百分數及CD4+/CD8+ 比值較術前升高；而TACE組患者CD4+所占百分數較術前進一步下降，CD4+/CD8+比值并無升高。另外IFN-TACE組術后CD4+所占百分數及CD4+/CD8+ 比值均明顯高于TACE組術后值。故IFN-TACE治療HCC患者，術后機體細胞免疫功能較術前增強，避免單純TACE導致的細胞免疫功能進一步降低的缺點。

3.4 IFN-TACE的技術要點

3.4.1 IFN劑量選擇 為達到抗病毒和提高機體細胞免疫力，在無嚴重不良反應和并發癥發生的情況下，一般主張大劑量[16](單次劑量≥500 WIU)。既往對于治療HCC經動脈途徑灌注大劑量IFN，可見報道[10-13]，劑量范圍在1 000～5 000 WIU，均無嚴重并發癥發生，而不良反應主要表現為一過性發熱、白細胞減少、嘔吐、腹痛等癥狀及肝功能改變等。本研究根據腫瘤病灶大小，采用相應大劑量IFN(劑量范圍900～3 000 WIU，平均劑量為1 927 WIU，每月1次)，結果顯示IFN-TACE組與TACE組術后患者發熱、胃腸道反應及疼痛不良反應及并發癥發生率差異無統計學意義(P>0.05)。所有患者術后均未出現肝功能衰竭等嚴重并發癥。

3.4.2 病例的選擇 IFN用于合并失代償期肝硬化HCC患者，可誘發自身免疫性肝炎[17]。因此，本研究所納入的HCC患者，僅限于無伴有失代償期肝硬化患者。腫瘤病灶主要為多發性結節(腫瘤最大徑5～8 cm),均為富血性,易于IFN-CALE選擇性地、高濃度地沉積于腫瘤血竇中，并持續緩慢釋放。同時，無伴動-門脈和動-靜脈瘺，IFN不會通過門脈和肝靜脈立即大劑量釋放于血液循環中而導致嚴重的并發癥。

3.4.3 栓塞技術 IFN-TACE組患者超選擇插管成功后，均將INF-CALE緩慢注入，直至碘油乳劑填充腫瘤病灶完整，再追加顆粒性栓塞劑栓塞腫瘤供血動脈直至血流停滯。其目的是使IFN-CALE更長時間存儲于腫瘤病灶中，使提高患者細胞免疫功能維持較長時間，不易使IFN迅速大劑量釋放于血液中而造成較嚴重的并發癥。

綜上所述IFN-TACE能增強HCC患者機體細胞免疫功能，避免單純TACE導致細胞免疫功能進一步降低的缺點。另外，與單純TACE治療比較，IFN-TACE治療同樣是安全的。

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